神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病中的研究進(jìn)展

崔景新 孫旖檬 陳玲琳 許立偉

【摘要】阿爾茲海默?。ˋD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。許多證據(jù)表明神經(jīng)炎癥既是AD的原因也是結(jié)果。在AD患者大腦中，多種神經(jīng)細(xì)胞參與了炎癥反應(yīng)。本文通過綜述小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元在神經(jīng)炎癥中的作用，以期為AD的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】阿爾茨海默病;神經(jīng)炎癥;抗炎藥物

基金項(xiàng)目：廣西自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（2018GXNSFBA138028）;廣西科技基地和人才專項(xiàng)（桂科 AD1911010）。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降，記憶力喪失，行為和情緒變化，運(yùn)動協(xié)調(diào)能力喪失以及心理障礙等。隨著人口老齡化加劇， AD也成為本世紀(jì)醫(yī)學(xué)所面臨最大的挑戰(zhàn)之一。神經(jīng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AD的形成原因是患者大腦老年斑中淀粉樣蛋白β（Beta-amyloid， Aβ）的聚集和大腦神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles， NFTs）中的Tau蛋白的過度磷酸化。淀粉樣蛋白聚集開始于癥狀發(fā)作之前的15–20年，并且在漫長的過程之后，Tau蛋白過度磷酸化開始從海馬的內(nèi)海馬區(qū)擴(kuò)散到皮層區(qū)，導(dǎo)致大腦認(rèn)知能力下降和腦萎縮。因此，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說認(rèn)為，淀粉樣蛋白的積累是由于Aβ的產(chǎn)生和清除之間的平衡改變而引起的。然而，迄今為止，針對淀粉樣蛋白級聯(lián)的相關(guān)藥物未能在臨床試驗(yàn)中顯示出讓人滿意的療效，研發(fā)相關(guān)有效藥物尤為重要。

1? 神經(jīng)炎癥

在最近的幾十年中，出現(xiàn)了AD的第三個(gè)核心神經(jīng)病理學(xué)特征，即除大腦Aβ沉積和NFTs外，AD患者的大腦還表現(xiàn)出神經(jīng)炎癥。無論在動物模型，還是死后人類的大腦，或者通過炎性過程中分子成像檢測都觀察到了AD的神經(jīng)炎性變化。有大量研究表明，在AD的早期疾病階段就存在持續(xù)的神經(jīng)炎癥。這些神經(jīng)炎癥主要由促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)，包括腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor α，TNF-α），白介素-1β（Interleukin-1β， IL-1β）和 白介素-6（Interleukin-6， IL-6）等。這些細(xì)胞因子大多由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元釋放出來。隨著疾病的發(fā)生，這種早期炎癥進(jìn)一步促進(jìn)并加劇了Aβ和NFTs的產(chǎn)生，并進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元毒性和死亡。這顯示了神經(jīng)炎癥既是AD的原因也是結(jié)果，其在AD的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用。流行病學(xué)研究表明，如果在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作之前長期使用抗炎藥可能可以預(yù)防AD 。因此，探討神經(jīng)炎癥的作用機(jī)制可以為治療AD帶來新的思路。

2? 多種神經(jīng)細(xì)胞參與AD神經(jīng)炎癥

在AD患者大腦中，通過激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和釋放促炎介質(zhì)來促進(jìn)神經(jīng)炎癥，在AD的發(fā)病機(jī)理中起著核心作用。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的兩種主要的神經(jīng)細(xì)胞類型，而神經(jīng)元也在AD的發(fā)展進(jìn)程中必不可少。

2.1? 小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的常駐免疫細(xì)胞，是介導(dǎo)大腦炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。當(dāng)腦部發(fā)生急性炎癥性損傷時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞會啟動炎癥反應(yīng)，例如增強(qiáng)吞噬作用，有效清除Aβ并分泌Aβ降解酶，或者產(chǎn)生或分泌抑炎細(xì)胞因子，通過清除病原體并幫助組織修復(fù)來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但是，如果損傷持續(xù)存在，則會出現(xiàn)慢性炎癥，可刺激小膠質(zhì)細(xì)胞釋放神經(jīng)毒性細(xì)胞因子引發(fā)炎癥反應(yīng)，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。研究表明，Aβ可以刺激NF-κB依賴性途徑，并與小膠質(zhì)細(xì)胞表面結(jié)合，激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑，從而觸發(fā)促炎介質(zhì)產(chǎn)生。反過來，這會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，最終使神經(jīng)元和其他神經(jīng)細(xì)胞失調(diào)并受損，從而導(dǎo)致AD患者的認(rèn)知能力下降。

2.2? 星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放

星形膠質(zhì)細(xì)胞是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最廣泛的細(xì)胞，對維持大腦的穩(wěn)態(tài)環(huán)境至關(guān)重要。對于許多已知的在AD中失調(diào)的基本中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，如鈣的調(diào)節(jié)、基礎(chǔ)突觸傳遞、長時(shí)程增強(qiáng)（Long time potentiation ，LTP）、皮層回路維持和突觸修剪等，星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為控制著突觸前和突觸后終末的功能以及它們的雙向突觸可塑性。研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞是AD中促炎細(xì)胞因子的主要來源。星形膠質(zhì)細(xì)胞激活導(dǎo)致IL-1β和IL-18等炎性介質(zhì)的釋放增加。這些促炎細(xì)胞因子向神經(jīng)元發(fā)出信號，并影響Aβ產(chǎn)生、Tau加工和功能信號傳導(dǎo)。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞上具有趨化因子和炎性細(xì)胞因子的受體，例如，IL-1β受體和TNF-α受體，這些因子能夠與受體結(jié)合，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。另外，研究表明，AD患者的整個(gè)大腦皮質(zhì)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞會積聚Aβ，并且這種積聚與AD病理學(xué)的擴(kuò)展呈正相關(guān)，這提示星形膠質(zhì)細(xì)胞在AD發(fā)生中具有重要作用。

2.3? 神經(jīng)元增加炎癥因子及介質(zhì)的產(chǎn)生和表達(dá)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元能夠增加炎癥因子的產(chǎn)生和表達(dá)，在神經(jīng)炎癥中也起著關(guān)鍵作用。同時(shí)，神經(jīng)元也能夠表達(dá)重要介質(zhì)，如CD22和CD200等，這些因子可以調(diào)節(jié)AD炎癥反應(yīng)過程和結(jié)果。在AD大腦中，低水平的抗炎因子CD22和CD200參與慢性炎癥的發(fā)生。神經(jīng)元能夠分泌CD22和CD200，它們會被小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的受體所識別，下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎表型。另外，神經(jīng)元還通過惡化局部炎癥反應(yīng)，從而引起自身破壞。在不同AD動物模型中，神經(jīng)元功能的缺陷被認(rèn)為是補(bǔ)體級聯(lián)蛋白變化的結(jié)果。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，Aβ肽能夠在其他經(jīng)典前體蛋白過表達(dá)之前誘導(dǎo)編碼I型干擾素（Interferon，IFN）細(xì)胞因子IFN-α和IFN-β基因的神經(jīng)元產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，這些促炎細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。

3 總結(jié)與展望

當(dāng)前，針對神經(jīng)炎癥來開發(fā)有效的抗AD藥物是必然的，但是，仍需要開展更多與神經(jīng)炎癥相關(guān)的研究。膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元是在大腦神經(jīng)炎癥中起關(guān)鍵作用的主要細(xì)胞類型，針對性研究有望為AD發(fā)病機(jī)制及藥物研發(fā)提供新的思路。

作者貢獻(xiàn)：崔景新負(fù)責(zé)搜集文獻(xiàn)與文章撰寫;孫旖檬參與文章修改與參考文獻(xiàn)整理;陳玲琳和許立偉負(fù)責(zé)綜述的框架設(shè)計(jì)和文章修改。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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作者簡介：崔景新，女，碩士研究生，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究，E-mail：843054706@qq.com

*通訊作者：陳玲琳，女，講師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究， E-mail：：nnchenlinglinnn@163.com

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