部分降糖藥物對生殖系統(tǒng)影響的研究進展（綜述）

左 俊 袁金金 薛 琰 賈同貞 惠燦燦 鄧大同

下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸是調控人類生殖和性行為的重要內分泌系統(tǒng)，包含下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）、腺垂體促性腺激素卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）以及靶腺器官分泌的性激素，依賴反饋機制調控類固醇激素水平影響生殖功能。研究發(fā)現(xiàn)[1]，高代謝性疾病會增加機體微循環(huán)障礙、氧化應激反應和細胞凋亡等病理生理改變，導致HPG軸調節(jié)功能失衡，影響相關激素的分泌，引發(fā)性腺器官組織損傷和功能障礙。隨著越來越多的研究開始關注一些降糖藥物對伴或不伴有性腺功能減退的代謝性疾病患者生殖系統(tǒng)的影響，結果發(fā)現(xiàn)部分降糖藥在調控血糖的同時，還可以改善代謝紊亂，在一定程度上恢復高代謝對HPG軸和性功能的損傷。因此，本文綜述部分降糖藥物對HPG軸和性功能的影響。

1 二甲雙胍

1.1 二甲雙胍對HPG軸和性激素的影響 Tosca L等[2]的離體實驗發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過原代大鼠垂體細胞中的腺苷5'單磷酸活化蛋白激酶（PRKA）表達，既可以抑制GnRH誘導的絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK）3/1磷酸化來降低促性腺激素釋放，還可以抑制激活素誘導的SMAD2磷酸化來減少FSH β亞基mRNA的表達并降低FSH的分泌。體外實驗[3]還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以激活單磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）磷酸化，導致睪丸的支持細胞和間質細胞數(shù)量減少，抑制雄激素的產生，而且二甲雙胍可以減少孕酮向雄烯二酮的轉化來降低睪酮的分泌，進而影響精子發(fā)生和成熟。

Krysiak R等[4]開展的以29例糖尿病前期男性（10例患有原發(fā)性性腺功能減退癥）接受二甲雙胍治療的研究發(fā)現(xiàn)，在治療16周后，性腺功能減退的男性FSH和LH水平較治療開始前有所降低，而且空腹血糖（FBG）和穩(wěn)態(tài)模型法評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA1-IR）降低比性腺功能正常的受試者更明顯。在一項肥胖雄性小鼠的研究[5]中發(fā)現(xiàn)，相比對照組，口服二甲雙胍明顯改善肥胖小鼠的代謝指標和胰島素抵抗（IR），同時精子活力、形態(tài)和成熟度較好，進一步研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍干預可以增加肥胖小鼠17 β-羥基類固醇脫氫酶的表達，升高睪酮水平，降低脂質過氧化，改善肥胖小鼠的精子生成和睪丸功能。另有研究[6]顯示，高脂飲食/低劑量鏈脲佐菌素誘導的糖尿病雄性大鼠體內性腺激素水平較低，精子數(shù)量和質量下降，通過二甲雙胍治療4周后，大鼠睪丸中促性腺激素刺激的17-羥孕酮、雄烯二酮和睪酮濃度升高，睪丸重量和精子數(shù)量增加，精子形態(tài)改善。因此，二甲雙胍能夠抑制HPG軸性激素的分泌，在性腺功能減退的男性糖尿病患者中，二甲雙胍可以恢復糖尿病引起的低睪酮水平和精子功能障礙。

1.2 二甲雙胍對多囊卵巢綜合征（PCOS）的影響 PCOS是育齡女性中較常見的一種內分泌疾病，可出現(xiàn)雄激素過多、肥胖伴IR、多囊卵巢和少（無）排卵等特征，引發(fā)代謝和生殖障礙[7]。臨床用二甲雙胍治療PCOS，可以使患者的體質量下降，胰島素水平降低，改善IR和代謝紊亂。一項關于非肥胖PCOS患者合并IR的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，相比治療前，口服二甲雙胍治療6個月后，患者的月經周期縮短、LH/FSH比值減低及HOMA-IR顯著下降[8]。在PCOS大鼠模型的研究[3]中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以介導AMPK激活減少卵巢顆粒細胞數(shù)量和FSH刺激的類固醇激素分泌，可以降低炎癥介質的表達，增加抗氧化能力，也可以通過AMPK磷酸化來增強胰島素依賴性葡萄糖轉運蛋白4活性，改善子宮內膜代謝紊亂。除外，二甲雙胍還可能抑制PCOS患者子宮內膜PI3K-AKT-MDm2通路信號，進而抑制子宮內膜的增生[9]。由此可見，二甲雙胍不僅降低PCOS患者的睪酮和雄激素濃度，還能調節(jié)FSH和LH的平衡，恢復卵巢的正常組織結構，促進優(yōu)勢卵泡的發(fā)育，改善月經周期，增加患者的排卵、受精和妊娠率。

1.3 二甲雙胍對勃起功能的影響 糖尿病可以降低內皮一氧化氮合酶（NOS）活性，減少NO的生成，加速內皮功能障礙，導致陰莖海綿體血管和平滑肌松弛不足。其次，低促性腺激素性性腺功能減退使TT和游離睪酮（FT）水平降低。除此之外，糖尿病導致的性功能障礙還表現(xiàn)為逆行射精、精液質量的變化和性腺組織結構改變等。糖尿病會使勃起功能障礙（ED）的風險增加2.5倍，超過50%的男性糖尿病患者合并有ED[10]。

在一項肥胖伴IR的小鼠實驗[11]中發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍治療2周后，肥胖小鼠的海綿體壓力降低，電刺激誘導的體外海綿體松弛，恢復了勃起功能。關于二甲雙胍對改善勃起功能的可能潛在機制，一方面，二甲雙胍可以激活AMPK通路恢復神經元NOS和內皮NOS的活性表達，增強肥胖大鼠陰莖組織中血管舒張。另一方面，二甲雙胍可以減弱去甲腎上腺素依賴性交感神經活動，降低陰莖海綿體壓力，增強勃起反應。此外，二甲雙胍可能通過調節(jié)血管緊張素Ⅱ來增加陰莖海綿體平滑肌細胞改善NOS活性[7]。而在一項動物模型實驗中，二甲雙胍還有可能通過抑制腺苷酸脫氨酶（一種調節(jié)腺苷信號傳導的胞質酶），呈時間和劑量依賴性地調節(jié)腺苷在海綿體中的信號傳遞，促進海綿體神經傳導和血管擴張[12]。

2 噻唑烷二酮類藥物（TZDs）

2.1 TZDs對性腺和睪酮水平的影響 Mahmoud N M等[13]通過正常大鼠睪丸扭轉/扭曲引起睪丸損傷的動物模型研究顯示，吡格列酮能明顯降低脂質過氧化指標丙二醛，生成大量的氧化清除物質，減弱炎癥介質的表達，降低細胞凋亡標志物的水平，增強AMPK的活性，呈劑量依賴性的發(fā)揮抗炎抗氧化和抗細胞凋亡的作用。同時還能減少睪丸生精細胞的解體和壞死，增加成熟精子的數(shù)量，改善生精功能。在卵巢扭轉出現(xiàn)缺血再灌注損傷時，吡格列酮同樣可以發(fā)揮抗炎抗氧化的作用，減輕卵巢細胞水腫、充血和出血等病理學變化[14]。

Hasan M M等[15]報道，小劑量吡格列酮（0.6 mg/kg）在降低雄性糖尿病大鼠FBG的同時增加睪酮水平，提高睪丸組織的生物學活性，明顯改善精液質量。大劑量吡格列酮（10 mg/kg）治療糖尿病大鼠6周，結果也發(fā)現(xiàn)，與正常組對比，實驗組大鼠血清LH、FSH和睪酮水平顯著升高[16]。用類固醇生成過程中的關鍵物質誘導正常雄性大鼠的間質細胞，實驗組予以口服羅格列酮（5 mg/kg）15天，結果發(fā)現(xiàn)，實驗組大鼠的睪酮水平增加倍數(shù)低于對照組，且實驗組的睪酮數(shù)值也低于基礎狀態(tài)值[17]。說明羅格列酮可以改變類固醇生成酶的活性，抑制睪酮的生物合成。一項針對50名性腺功能正常（TT≥12 nmol/L）的T2DM患者的隨機對照臨床實驗，將研究對象隨機分為吡格列酮（30 mg/d）組和安慰劑組隨訪6個月，結果發(fā)現(xiàn)，相比安慰劑組，吡格列酮組TT和FT水平降低，而性激素結合球蛋白（SHBG）水平升高[18]。因此，TZDs能降低性功能正常的T2DM研究對象的睪酮水平，而在合并有性腺損害的研究對象中升高睪酮水平，上調HPG軸的功能。

2.2 TZDs對PCOS的影響 近年來，有Mata分析[19]提出，在PCOS患者中，TZDs可以直接抑制雄激素合成過程中的3β-羥基類固醇脫氫酶和細胞色素P450 17α-羥化酶的活性來降低雄激素水平，影響卵巢類固醇激素的代謝，升高血漿SHBG水平，降低循環(huán)睪酮水平，從而減弱卵巢雄激素對促性腺激素的反應，明顯改善月經周期，促進卵泡成熟誘導排卵。相比較二甲雙胍，TZDs還可以促進外周脂肪細胞的脂肪生成，減低內臟脂肪細胞的活性，具有降低心血管事件風險的潛在益處。需要注意的是，TZDs有明顯的體質量增加、水腫、心力衰竭、骨折等風險，仍需要進一步的臨床實驗研究論證口服TZDs對女性PCOS的治療的安全性和療效。

3 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑

3.1 GLP-1受體激動劑對下丘腦-垂體軸的影響 GLP-1一方面可能通過控制突觸前興奮性γ-氨基丁酸調節(jié)NO和內源性大麻素途徑來激發(fā)GnRH神經元，另一方面可能通過增加Kisspeptin-1神經元含量和受體表達來調節(jié)GnRH神經元。在雄性大鼠的腦室內注射GLP-1使LH濃度迅速增加。對雌性大鼠在發(fā)情前期經中樞緊急注射GLP-1也會使排卵前LH增幅加倍，升高雌二醇和孕酮水平，增加黃體和成熟卵泡數(shù)量[20]。

3.2 GLP-1受體激動劑對睪酮水平和勃起功能的影響 GLP-1受體可在睪丸中表達，直接激活睪丸GLP-1受體可以介導HPG軸調節(jié)，對生殖系統(tǒng)產生影響。據報道[21]，在一項健康男性中的單盲、隨機、安慰劑的交叉對照研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)6 h生物活性劑量的GLP-1輸注，降低了睪酮分泌的脈動，但對LH分泌模式以及血清循環(huán)生殖激素水平沒有影響，這可能與GLP-1急性給藥介導的兒茶酚胺神經元調節(jié)，對睪酮分泌有一定抑制作用，與LH無關。一項針對43例合并有性腺功能減退的肥胖糖尿病男性患者的回顧性研究[22]發(fā)現(xiàn)，與單用二甲雙胍和睪酮替代治療相比，利拉魯肽可以明顯的升高睪酮水平，恢復到健康男性的范圍，國際勃起功能指數(shù)增加，而且顯著的達到目標糖化血紅蛋白值和降低體質量，有效改善ED。另外一項針對性腺功能減退（血清TT＜11 nmol/L）的肥胖男性患者的前瞻性研究[23]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以明顯提高性欲和每周晨勃、射精次數(shù)，增加生殖激素LH、FSH、TT、SHBG水平。分析可能原因，利拉魯肽可以降低活性氧積累和NADPH氧化酶活性來抗氧化應激、下調Ras同源基因家族-Rho相關蛋白激酶（RhoA-ROCK）信號通路以及自噬的調節(jié)等途徑改善陰莖海綿體內血流量，促進內皮血管舒張，松弛海綿體平滑肌肌肉，改善勃起功能[24]。

4 其他降糖藥物

磺脲類藥物（SUs）是一種ATP敏感性鉀通道（KATP通道）阻滯劑，KATP通道是胰腺β細胞調節(jié)胰島素分泌的重要部位，由內向整流鉀通道（Kir）6.2與磺脲類受體（SUR）1組成。研究[25]發(fā)現(xiàn)，Kir6.2/SUR1亞基的mRNA可以在離體培養(yǎng)的大鼠下丘腦視前區(qū)的GnRH神經元表達，來調節(jié)GnRH的脈沖釋放，給予SUs可以促進GnRH分泌，經腦室注入還可升高LH水平。

ED的主要原因之一是由于NO的生物利用度降低，導致內皮依賴性血管舒張功能障礙。Assaly R等[26]研究，在接受4周恩格列凈治療的雄性糖尿病大鼠中，無論是否緊急注射西地那非，恩格列凈均能明顯改善大鼠的勃起反應，推測可能與恩格列凈促進海綿體的氮能釋放有關。研究[27]表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑可以減少內皮細胞中活性氧的產生來增加NO生物利用度，改善血管內皮功能，抗動脈粥樣硬化，減少炎癥標志物，降低合并有心力衰竭的心血管疾病的住院率。由此可見，SGLT2抑制劑可能通過改善內皮功能對勃起功能產生保護作用。研究[10]發(fā)現(xiàn)，二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑可能通過RhoAROCK途徑發(fā)揮抗氧化作用，維持海綿體平滑肌細胞的穩(wěn)態(tài)。其次，DPP-4抑制劑還可能增強人基質細胞衍生因子-1α和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽的信號通路，舒張血管，提高血管內皮生長因子水平，改善內皮功能障礙。因此，DPP-4抑制劑有可能通過上述途徑參與改善勃起性能。而SGLT2抑制劑和DPP-4抑制劑對HPG軸的影響目前尚無高質量的實驗研究報道。

5 總結與展望

部分降糖藥物除了治療糖尿病等代謝性疾病，還通過復雜的機制和途徑作用于HPG軸及性激素，對生殖功能產生一定程度的影響。因此，在臨床上使用降糖藥物時，需要足夠重視藥物對生殖系統(tǒng)的影響。希望未來通過更多的動物實驗和臨床研究進一步探索降糖藥物對生殖系統(tǒng)更廣泛的作用，為臨床降糖藥物的選擇提供更多的循證依據。