風(fēng)濕性多肌痛的診斷和治療進(jìn)展

王麗

風(fēng)濕性多肌痛(PMR)是一種常見的原因不明的炎癥性疾病，以肩部、手臂近端、頸部、盆腔腰帶和大腿近端劇烈疼痛和僵硬為特征[1]。PMR患者的晨僵通常持續(xù)>45 min，并有非特異性癥狀，如疲勞和不適[2]。典型的PMR患者有急性期反應(yīng)物升高，如血沉(ESR)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)。PMR很少在<50歲的人群中觀察到。女性受到影響的頻率是男性的2～3倍。發(fā)病率隨著年齡的增長而遞增，直到80歲為止[3]。發(fā)病率最高的人群是>65歲的人，特別是70～80歲者。盡管PMR已得到廣泛研究，但致病機(jī)制尚不清楚。人身上的證據(jù)可能表明，遺傳易感人群中與年齡相關(guān)的免疫改變也有助于疾病的發(fā)展[4]。本文討論有關(guān)PMR發(fā)病機(jī)制的最新發(fā)現(xiàn)，診斷以及治療方法，為臨床治療PMR提供理論依據(jù)。

1 臨床特點(diǎn)

PMR起病很快，一般在幾天內(nèi)。受累區(qū)域的晨僵通常持續(xù)>45 min，隨著時(shí)間的推移逐漸改善，休息后惡化[5]。體質(zhì)癥狀，如乏力、食欲不振、體重減輕和低熱是常見的。對主動(dòng)活動(dòng)的痛苦限制也經(jīng)常被觀察到。其他發(fā)現(xiàn)包括肌肉壓痛、主要累及膝蓋和手腕的外周非糜爛性關(guān)節(jié)炎、腕管綜合征、四肢遠(yuǎn)端腫脹伴凹陷性水腫和遠(yuǎn)端腱鞘炎[6]。在某些病例中，臨床表現(xiàn)可能與緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性(RS3PE)綜合征的患者相似[7,8]。PMR患者與巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(GCA)有許多共同的流行病學(xué)和病因?qū)W特征。和GCA一樣，PMR發(fā)生在>50歲的患者中，在女性中更為常見。目前還不清楚PMR是否只是潛在GCA的一種表達(dá)。更有可能的是，二者似乎都是未知的致病因素(或多個(gè)因素)的結(jié)果，有時(shí)表示為PMR，有時(shí)表示為GCA，有時(shí)表示為兩種情況的組合。GCA患者診斷為PMR概率很高，文獻(xiàn)報(bào)道10%診斷為PMR患者會(huì)出現(xiàn)GCA癥狀[9]。臨床上，這兩種情況可能同時(shí)出現(xiàn)，但有時(shí)間隔較長，其中一種可能先出現(xiàn)。見表1。

PMR患者急性時(shí)相反應(yīng)物增加。事實(shí)上，血沉和

表1 風(fēng)濕性多肌痛和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的臨床特點(diǎn)

CRP通常分別>40 mm/h和6 mg/L。然而，一些患者可能出現(xiàn)低血沉和低C-反應(yīng)蛋白[10]，在這些情況下，應(yīng)該排除其他類似PMR的情況。還可以發(fā)現(xiàn)其他非特異性實(shí)驗(yàn)室異常，如α-2球蛋白水平升高、貧血、血小板增多和低蛋白血癥[11]。

2免疫失調(diào)導(dǎo)致PMR

HLAⅡ類組織相容性抗原，DRB1β鏈?zhǔn)且环N由人類HLA-DRB1基因編碼的蛋白質(zhì)。DRB1的幾個(gè)等位基因與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中發(fā)病率的增加有關(guān)。人類白細(xì)胞抗原-DRB1基因型與風(fēng)濕性多肌痛易感性之間的關(guān)系存在爭議。不同的人群對單獨(dú)PMR的易感性不同。Salvarani等[12]提出了HLA-DRB1*04等位基因與孤立性PMR的更相關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)了HLADR1在意大利孤立性PMR患者中的高發(fā)病率。此外，Gonzalez等[13]研究表明，HLA-DRB1*04等位基因可能對更嚴(yán)重的疾病和更明顯的滑膜炎癥的發(fā)生有影響。PMR患者肩峰下和三角肌下囊的炎癥提示參與炎癥過程的細(xì)胞因子可能在本病的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。在這一點(diǎn)上，PMR已被證明與不同的TNF基因多態(tài)性有關(guān)。西班牙西北部盧戈患者的PMR與TNF-b3呈正相關(guān)[14]。除了腫瘤壞死因子，IL-1RN*2等位基因，尤其是純合子時(shí)，與PMR的易感性增加相關(guān)，而IL-6啟動(dòng)子多態(tài)性與意大利患者中經(jīng)活檢證實(shí)有PMR表現(xiàn)的巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(GCA)患者相關(guān)[15]。意大利患者中與PMR風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重程度相關(guān)的基因多態(tài)性包括細(xì)胞間黏附分子1、白細(xì)胞介素1受體拮抗劑和白細(xì)胞介素6[15]。

3 傳染性病原體引起PMR發(fā)展

在遺傳易感性患者中，環(huán)境因素可能會(huì)誘導(dǎo)單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞激活，并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致PMR特有的表現(xiàn)[16,17]。丹麥記錄的PMR發(fā)病率的同步變化表明，環(huán)境感染因素可能影響疾病的發(fā)生頻率[18]。Elling等[18]證明英國和意大利國家中PMR在夏季比冬季更頻繁。Cimmino等[19]結(jié)果顯示，抗腺病毒(ADV)和呼吸道合胞病毒(RSV)抗體在PMR患者中的流行程度明顯更高，這表明ADV和RSV可能是引發(fā)老年人PMR的可能微生物。盡管少數(shù)研究報(bào)告了細(xì)小病毒B19和PMR之間存在關(guān)聯(lián)，但這一結(jié)果還沒有在更大規(guī)模的研究中重復(fù)[20,21]。以上提示傳染性病原體會(huì)導(dǎo)致PMR的發(fā)展。

4 先天性免疫反應(yīng)導(dǎo)致PMR

有證據(jù)表明PMR會(huì)導(dǎo)致近端肌肉組的劇烈疼痛和僵硬，但在肌肉活檢中沒有炎癥的證據(jù)，肌電圖結(jié)果也是正常的[22]。PMR患者的炎癥發(fā)生在與肩帶和髖帶相關(guān)的滑膜和法氏囊水平，在那里樹突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞識(shí)別未知的抗原[23]。PMR的滑膜炎以血管增生和白細(xì)胞浸潤為特征，主要是巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞[24]。在PMR患者中，外膜DC，即使在沒有血管浸潤的情況下，也被證明是成熟的，并產(chǎn)生CCL19和CCL21。當(dāng)PMR動(dòng)脈移植到SCID小鼠體內(nèi)時(shí)，樹突狀細(xì)胞吸引、保留和激活源自GCA病變的T細(xì)胞[25]。除了PMR患者的滑膜和動(dòng)脈樣本中存在激活的巨噬細(xì)胞外，還證實(shí)了循環(huán)單核細(xì)胞的系統(tǒng)性激活，主要特征是IL-6和IL-1β的產(chǎn)生增加[26]。

Toll樣受體(TLR)表達(dá)于巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種細(xì)胞上，通過識(shí)別特定的致病相關(guān)分子模式和內(nèi)源性多肽，在天然免疫反應(yīng)的激活和調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[27]。PMR患者外周血單核細(xì)胞中Toll樣受體TLR7和TLR9的表達(dá)均增加[28]。然而，TLR9、T1486C和T1237C的等位基因、基因型和單倍型分析顯示，與PMR易感性無關(guān)[29]。在健康的免疫系統(tǒng)中，保護(hù)組織耐受性的負(fù)面共刺激信號(hào)可以避免異常免疫刺激。程序性細(xì)胞死亡蛋白1，也被稱為PD-1，是一種細(xì)胞表面受體，通過抑制T細(xì)胞炎癥活動(dòng)在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用[30]。相關(guān)的研究表明，在接受抗PD1/抗PDL-1藥物治療的患者中出現(xiàn)PMR癥狀，表明PD1/PDL-1信號(hào)在PMR發(fā)病機(jī)制中可能起作用[31,32]。

5 適應(yīng)性免疫反應(yīng)引發(fā)PMR

IL-6是一種具有多效性的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白，如CRP、血清淀粉樣蛋白A、纖維蛋白原。IL-6也在獲得性免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，通過刺激抗體的產(chǎn)生和效應(yīng)器T細(xì)胞的發(fā)育，如Th17細(xì)胞[33]。PMR患者IL-6、IL-1ra和BAFF水平升高與臨床癥狀密切相關(guān)[34,35]。皮質(zhì)類固醇迅速抑制IL-6的產(chǎn)生，但不能糾正潛在的機(jī)制，導(dǎo)致IL-6的產(chǎn)生增加，因?yàn)槎唐谕Ｓ闷べ|(zhì)類固醇后，即使在幾個(gè)月的治療之后，血漿中的IL-6濃度也會(huì)立即升高[11]。此外，有關(guān)PMR的大多數(shù)研究表明，循環(huán)中IL-6水平的降低與臨床癥狀的緩解有關(guān)，血清IL-6R水平高、血紅蛋白值低導(dǎo)致PMR復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍[36]。Boiardi等[15]結(jié)果顯示，持續(xù)升高IL-6水平的PMR患者有較高的復(fù)發(fā)/復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，IL-6基因型是PMR患者的特征?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明，IL-6產(chǎn)生的基因調(diào)控模式可能會(huì)影響PMR患者的長期結(jié)果。

6 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙引起PMR

許多人類疾病的全身性炎癥與內(nèi)皮損傷和修復(fù)之間的失衡有關(guān)，其特征是內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)數(shù)量減少[37]。Pirro課題組研究了PMR患者炎癥與內(nèi)皮損傷和修復(fù)之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)PMR與內(nèi)皮損傷和修復(fù)之間的顯著失衡有關(guān)，這取決于全身炎癥的程度。在這項(xiàng)研究中，CRP水平與循環(huán)內(nèi)皮微粒(EMP)EMP/EPC比值增加相關(guān)，與傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，皮質(zhì)類固醇治療導(dǎo)致CRP顯著降低，同時(shí)EMP/EPC比率持續(xù)下降[37]。未經(jīng)治療的PMR患者血清中VEGF濃度顯著升高，這也提示PMR患者存在內(nèi)皮功能障礙。從未經(jīng)治療的PMR患者分離的PBMC自發(fā)分泌比對照組的PBMC更多的VEGF，皮質(zhì)類固醇治療不影響PBMC產(chǎn)生VEGF的能力。對肩部滑膜組織進(jìn)行的免疫組織化學(xué)染色顯示，VEGF在襯里層和襯里下層均有表達(dá)，并與血管密度相關(guān)，但與αvbeta3和αvbeta5整合素的表達(dá)[38]無關(guān)。

7 風(fēng)濕性多肌痛的診斷與不足

PMR的診斷通?；谂R床表現(xiàn)。然而這些癥狀可能會(huì)潛伏發(fā)作，有時(shí)只開始于一側(cè)，最終變成雙側(cè)。1.5%～22.2%的PMR患者存在正常的急性時(shí)相反應(yīng)物(即血沉≤30 mm/h，C-應(yīng)蛋白<5 mg/L)。血沉和C-反應(yīng)蛋白同時(shí)陰性的情況相當(dāng)罕見(0.52%～1.2%的病例)。據(jù)報(bào)道，在新發(fā)的PMR患者中，高達(dá)90%的患者存在鐵蛋白自身抗體[39]。

除了血常規(guī)的診斷，成像是診斷PMR一個(gè)關(guān)鍵且有效的手段[40]。超聲是最廣泛用于評(píng)估可疑PMR患者的影像技術(shù)。PMR中典型的超聲病變是三角骨下滑囊炎、二頭肌腱鞘炎，粗隆滑囊炎，以及腎盂和髖關(guān)節(jié)滑膜炎。超聲對PMR和退行性肩部疾病的鑒別有更高的特異性。此外，超過60%的>80歲的普通人群中存在旋轉(zhuǎn)性疾病[41]，在PMR患者中，旋轉(zhuǎn)病變的發(fā)生率也很高。旋轉(zhuǎn)性病變可能導(dǎo)致肩胛帶軟組織病變，超聲區(qū)分PMR引起的三角肌下滑囊炎或二頭肌腱鞘炎與旋轉(zhuǎn)性疾病變引起的肌腱鞘炎是具有挑戰(zhàn)性的。

磁共振成像(MRI)對PMR的診斷具有更高的敏感性[40]，可能為PMR的發(fā)病機(jī)制提供一些線索。研究顯示PMR患者盆腔帶囊外結(jié)構(gòu)[42]。在恥骨聯(lián)合水平，尤其是腿筋腱、臀中肌、臀小肌、股直肌和內(nèi)收肌的肌腱周圍強(qiáng)化是一致的結(jié)果，尤其是在恥骨聯(lián)合水平的腿筋腱、臀中肌和小肌、股直肌和內(nèi)收肌的起始處[43]。然而，MRI與超聲相比，其可用性較低且成本較高，限制了其在日常臨床實(shí)踐中的使用。

FDG-PET是研究PMR的一種有吸引力的方法，它突出了疾病的多方面性質(zhì)，包括滑膜炎、滑囊炎和血管炎[44]。同時(shí)，在疑似PMR的患者中，F(xiàn)DG-PET可以識(shí)別可能的鑒別診斷，如感染或癌癥[45]。FDG-PET檢測到的典型PMR病變包括肩部和臀部以及棘間、粗隆和坐骨囊的攝取增加[46-48]。在一小部分PMR患者中，膝關(guān)節(jié)的包膜和包膜外攝取也觀察到[49]。然而，F(xiàn)DG-PET也存在一定的不足，F(xiàn)DG-PET掃描的不同評(píng)分方法會(huì)導(dǎo)致個(gè)體研究之間的差異性。FDG-PET在可疑PMR患者檢查中的確切作用仍有待明確[50]。

8 風(fēng)濕性多肌痛的治療方法與挑戰(zhàn)

糖皮質(zhì)激素(GC)是PMR治療的基石，其在治療開始時(shí)(12.5～25 mg/d的潑尼松劑量)開始分次服用潑尼松可能有助于癥狀更快的改善，特別是在臨床非常明顯的患者。糖皮質(zhì)激素治療PMR成功的原因是多方面的，基于其強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制特性。更具體地說，GC通過基因組和非基因組機(jī)制發(fā)揮其主要作用，導(dǎo)致其典型的治療效果，并有助于其最終的抗炎效果。使用GC，患者通常會(huì)在1～2周內(nèi)得到改善，然后在反應(yīng)良好的時(shí)候逐步減少。然而，對于PMR緩解期患者應(yīng)該如何去除這些糖皮質(zhì)激素，還沒有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的方法。目前糖皮質(zhì)激素遞減劑量是基于專家意見的，因?yàn)橹两駷橹惯€沒有解決這個(gè)問題的隨機(jī)對照試驗(yàn)。因此，需要研究確定潑尼松的最佳初始劑量、減少潑尼松的方法和糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)間。PMR的治療時(shí)間從6個(gè)月到幾年不等，大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)類固醇相關(guān)的副作用 (例如糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松癥)的并存情況以及臨床上高復(fù)發(fā)率。對42名PMR患者進(jìn)行對照研究表明，<60歲的患者比年長的患者更容易患難治性疾病，需要更高的累積GC劑量治療[51]，這也增加了PMR治療時(shí)間以及對GC劑量調(diào)整的高要求。另外，在新診斷的PMR患者中使用糖皮質(zhì)激素，對這些患者的初始劑量也沒有一致的共識(shí)。

傳統(tǒng)的免疫抑制劑用于PMR患者，特別是在難治性病程(或有風(fēng)險(xiǎn))的患者以及那些因合并疾病而增加GC副作用風(fēng)險(xiǎn)的患者。甲氨蝶呤(MTX)口服或靜脈注射(皮下/肌肉內(nèi))是PMR中最常用的減少GC使用的藥物，結(jié)果喜憂參半。甲氨蝶呤是一種葉酸抗代謝藥，可抑制DNA合成、修復(fù)和細(xì)胞復(fù)制，不可逆地與二氫葉酸還原酶結(jié)合，抑制還原葉酸和胸苷酸合成酶的形成，從而抑制嘌呤和胸腺酸的合成，從而在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。MTX可減少單核細(xì)胞活化，減少IL-1和IL-6的分泌，抑制環(huán)氧合酶的合成，抑制中性粒細(xì)胞趨化和黏附分子的表達(dá)。這些作用可能解釋了MTX在PMR中的抗炎作用。甲氨蝶呤的初始劑量一般在每周10～15 mg[52]。研究表明，甲氨蝶呤可能有助于達(dá)到臨床緩解和減少復(fù)發(fā)的數(shù)量[53]。然而，甲氨蝶呤在PMR中使用是有爭議的。試驗(yàn)顯示，MTX減少了總的復(fù)發(fā)次數(shù)和累積GC劑量，而其他研究，其中大多數(shù)具有高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，沒有觀察到MTX的任何益處[53]。一項(xiàng)長期的觀察性隨訪研究也無法證明服用MTX的患者GC相關(guān)不良反應(yīng)減少[54]。目前，加用甲氨蝶呤主要用于復(fù)發(fā)性疾病、被認(rèn)為有發(fā)生不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)的患者，或發(fā)生與類固醇相關(guān)的不良反應(yīng)的患者。有關(guān)其他常規(guī)合成免疫抑制劑，如來福米特、羥氯喹和硫唑嘌呤的數(shù)據(jù)很少，目前不推薦在PMR患者中使用。IL-6是一種多效性促炎細(xì)胞因子，參與T細(xì)胞活化、誘導(dǎo)免疫球蛋白分泌、誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成、刺激造血等多種生理過程，與PMR的發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)[55]。Tocilizumab (TCZ) 一種能競爭性抑制IL-6與其受體結(jié)合的單克隆抗體，阻止IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到聚集B和T細(xì)胞的炎性介質(zhì)。對于對MTX反應(yīng)差的復(fù)發(fā)患者或必須在短時(shí)間內(nèi)停用糖皮質(zhì)激素的患者，我們使用抗IL-6受體的tocilizumab，特別是在成像技術(shù)顯示存在大血管血管炎的情況下。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，tocilizumab的使用與PMR癥狀的迅速改善和急性期反應(yīng)物的正常化有關(guān)。臨床試驗(yàn)表明，Anit-IL-6受體TCZ在GCA中是有用的[56]。這些研究中包括的許多GCA患者也有PMR表現(xiàn)，在使用這種生物制劑后迅速改善。此外，有不可接受的GC不良反應(yīng)的PMR患者的初步數(shù)據(jù)表明，TCZ可能對這些患者有效[57]。一項(xiàng)開放研究包括20名新近發(fā)病的活動(dòng)性PMR患者，他們每隔4周接受3次TCZ輸注，結(jié)果顯示在12周的隨訪中PMR癥狀得到改善[58]。然而，在抗IL-6藥物治療下，CRP和其他炎癥急性期蛋白很少升高。在識(shí)別復(fù)發(fā)時(shí)，這是一個(gè)潛在性的難題。在PMR患者中使用其他生物制劑的經(jīng)驗(yàn)非常有限。IL-1和IL-17是參與本病發(fā)病的兩種重要的促炎細(xì)胞因子。這些通路的兩種拮抗劑Suckinumab或Canakinumab治療的PMR患者中，只有適度的運(yùn)動(dòng)改善。除此之外，這些藥物在孤立性PMR患者中的應(yīng)用需要進(jìn)一步研究。

JAK/STAT通路與不同的自身免疫性疾病有關(guān)。JAK/STAT抑制劑Tofacitinib是JAK3和JAK1的激酶抑制劑，它可以阻止T細(xì)胞在血管壁上的聚集，并通過這一途徑抑制干擾素-γ的產(chǎn)生和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[59]。Tofacitinib還能顯著降低實(shí)驗(yàn)性小鼠血管炎模型中干擾素-γ的水平。不幸的是，與GCA不同的是，到目前為止筆者還沒有發(fā)現(xiàn)PMR的動(dòng)物模型可以讓我們證實(shí)這些數(shù)據(jù)?；贕CA和PMR之間的密切聯(lián)系，JAK抑制也可能在未來PMR患者的治療中發(fā)揮作用。治療PMR的其他未來療法選擇性糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑和調(diào)節(jié)劑可能是有前途的藥物，旨在選擇性地影響抗炎細(xì)胞的機(jī)制。這些藥物將避免激活與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)相關(guān)的機(jī)制[60]。糖皮質(zhì)激素可以使用納米級(jí)脂質(zhì)體選擇性地遞送至發(fā)炎的組織中。已經(jīng)研究了脂質(zhì)體作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物遞送系統(tǒng)[61]。將來可能將其應(yīng)用于其他炎癥性疾病，如PMR。

除了藥物對PMR治療之外，合適的運(yùn)動(dòng)也能改善PMR癥狀。雖然缺乏PMR物理治療的證據(jù)，但為了維持PMR患者良好的身體功能和活動(dòng)能力，建議制定個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，包括肩部和髖部的活動(dòng)范圍練習(xí)[62]。對患者進(jìn)行PMR和GC治療不良反應(yīng)的教育是提高患者護(hù)理質(zhì)量的關(guān)鍵。建議所有接受免疫抑制藥物治療的患者接種流感和肺炎球菌疫苗，包括PMR患者[63]。

除了上述治療方法外，臨床上還考慮條件下模擬PMR條件，從而達(dá)到治療目的。在PMR的鑒別診斷中應(yīng)考慮類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肩部骨關(guān)節(jié)炎，多關(guān)節(jié)焦磷酸鈣沉積病，肩袖炎和黏膜囊炎[64]。老年(晚發(fā)性)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者通常表現(xiàn)為雙側(cè)肩痛。在這些病例中，手腕和掌指關(guān)節(jié)出現(xiàn)滑膜炎有助于我們做出類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷[65]。其他風(fēng)濕性疾病，如晚發(fā)性脊柱炎、晚發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)的全身性壞死性血管炎和纖維肌痛也可能表現(xiàn)為多發(fā)性肌痛[64]。非風(fēng)濕性疾病，如感染性心內(nèi)膜炎、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性、維生素D缺乏、骨軟化、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲亢或甲減、帕金森病和惡性腫瘤也可能出現(xiàn)多肌痛癥狀[64]。分離PMR的生物治療研究較少，且大多在PMR與GCA相關(guān)的PMR中進(jìn)行。TNF-α拮抗劑是腫瘤壞死因子受體拮抗劑的第一批生物制劑，無論是作為單一治療，還是與腫瘤壞死因子受體聯(lián)合應(yīng)用。在單個(gè)病例或小系列的初步研究顯示良好的結(jié)果[66]，特別是在糖尿病和骨質(zhì)疏松癥患者中[67]。在PMR患者中，etanercept單一治療與安慰劑治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)觀察到癥狀略有改善[68]。在這方面，Infliximab治療PMR療效的惟一隨機(jī)臨床試驗(yàn)揭示新診斷的PMR患者的額外益處[69]。基于這些單一、樣本量少的結(jié)果、與使用生物制品相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)及其高昂的價(jià)格，臨床并沒有將抗腫瘤壞死因子藥物來來治療PMR。

9 糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的預(yù)防骨質(zhì)疏松癥

治療PMR中必須考慮預(yù)防骨質(zhì)疏松癥[70,71]。體重指數(shù)較高的患者和接受較高劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者會(huì)增加25(OH)維生素D水平較低的風(fēng)險(xiǎn)[72]。在這種情況下，發(fā)現(xiàn)口服鈣二醇補(bǔ)充劑比膽鈣化醇更有效地達(dá)到足夠的25(OH)維生素D水平。

糖皮質(zhì)激素對腸道、腎臟、甲狀旁腺和性腺的影響導(dǎo)致鈣/磷代謝的改變。這些患者可能需要鈣和維生素D以及強(qiáng)效口服雙膦酸鹽，或者在口服雙膦酸鹽不耐受的情況下需要靜脈注射雙膦酸鹽[73]。在長期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中，從雙膦酸鹽轉(zhuǎn)向Denosumab可能會(huì)增加脊柱骨密度，抑制骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物。

10 總結(jié)與展望

風(fēng)濕性多肌痛是一種常見的風(fēng)濕性炎癥性疾病，對患者生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響[74]。糖皮質(zhì)激素是PMR的一線治療藥物，但糖皮質(zhì)激素并不總是能完全緩解患者的癥狀，盡管炎癥標(biāo)志物正?；∪馓弁椿蚱谌钥赡艹掷m(xù)。并且由于不良事件的頻繁發(fā)生，習(xí)慣性地需要GC節(jié)約劑。優(yōu)化GCs的益處/風(fēng)險(xiǎn)比率，以最大限度地減少不良事件，同時(shí)實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解是一項(xiàng)持續(xù)的挑戰(zhàn)。因此，創(chuàng)新的GC制劑或糖皮質(zhì)激素受體配體的開發(fā)可能會(huì)提高GC的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。在這方面，選擇性GC受體激動(dòng)劑和調(diào)節(jié)劑可能是一種有希望的藥物，旨在選擇性地增強(qiáng)抗炎細(xì)胞通路。因此，這些藥物將避免激活與這些藥物相關(guān)的不良反應(yīng)的機(jī)制。此外，使用非常小的納米級(jí)脂質(zhì)體，GC可以選擇性地輸送到炎癥組織中。脂質(zhì)體作為藥物載體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中得到了廣泛的研究。在不久的將來，它對PMR等其他炎癥性疾病的適用性可能成為可能。

另一個(gè)與治療相關(guān)的問題是確定哪些PMR患者對經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素治療無效，并隨后需要糖皮質(zhì)激素非激素類藥物。復(fù)發(fā)是PMR患者治療中一個(gè)值得關(guān)注的問題。這些癥狀包括多發(fā)性肌痛癥狀的復(fù)發(fā)，這些癥狀通常與血沉和C-反應(yīng)蛋白升高有關(guān)[75,76]。當(dāng)潑尼松劑量迅速減少時(shí)，通常在劑量低于7.5～10 mg/d 時(shí)，這些癥狀更容易出現(xiàn)。另一方面，使用敏感的成像技術(shù)，例如PET/CT掃描，通?？梢园l(fā)現(xiàn)在表現(xiàn)為PMR的患者中存在大血管炎癥[77]。最后，由于傳統(tǒng)疾病修飾藥物在難治性PMR中的療效的信息很少，因此旨在確定用于這些患者的理想藥物(無論是生物的還是非生物的)的研究至關(guān)重要。糖皮質(zhì)激素是否可以被新的藥物取代是另一個(gè)在不久的將來需要解決的問題。除此之外，一個(gè)針對PMR患者的未來治療靶點(diǎn)也被提及，它包括可能的臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像和結(jié)構(gòu)靶點(diǎn)。未來我們需要進(jìn)一步精確的定義緩解、復(fù)發(fā)和其他疾病狀態(tài)，和開發(fā)用于診斷疾病的工具，并用于臨床，以患者為中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)和評(píng)估新療法。