冠脈內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原聯(lián)合硝普鈉在急性心肌梗死患者介入術(shù)中的療效觀察

王德良 索蒲霞 王新華 裴建行 賈涵鑠 張苗苗 馬光

近年來，我國急性心肌梗死(segment elevation myocardial infarction)的發(fā)生率和病死率持續(xù)增加[1]。再灌注治療是目前臨床對急性心肌梗死主要治療方法，通過再通閉塞的冠狀動脈，使缺血的心肌得以恢復(fù)灌注，改善機(jī)體血流動力學(xué)狀態(tài)，恢復(fù)心臟血液供應(yīng)，從而減少死亡的發(fā)生。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床上最為常見的再灌注治療措施[2,3]。然而，由于植入支架會造成對血管內(nèi)壁的損傷，導(dǎo)致原有的斑塊進(jìn)一步破裂、脫落，且支架植入激活了凝血系統(tǒng)。因此，PCI術(shù)中可能出現(xiàn)冠狀動脈微血栓、微循環(huán)功能障礙等一系列不可避免的并發(fā)癥，引起冠狀動脈“無復(fù)流”、“慢血流”現(xiàn)象的發(fā)生，對患者手術(shù)效果及術(shù)后造成嚴(yán)重的影響[4,5]。目前重組人尿激酶原(recombinant human prourokinase for injection，rh-proUK)能有效預(yù)防急性心肌梗死患者PCI術(shù)中及術(shù)后發(fā)生“無復(fù)流”、“慢血流”，在臨床應(yīng)用上具有較好的療效[6]。rh-proUK主要的作用部位為血栓的纖維蛋白，使纖維蛋白溶解，其部分溶解物質(zhì)可導(dǎo)致rh-proUK發(fā)生級聯(lián)放大反應(yīng)，使之具有更強(qiáng)的活性及溶栓作用[7]。本研究觀察rh-proUK、rh-proUK+硝普鈉對改善急性心肌梗死患者PCI術(shù)的應(yīng)用療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取保定市第二中心醫(yī)院在2018年4月至2019年4月診斷為急性心肌梗死并擬行PCI術(shù)的患者88例，其中男46例，女42例；年齡36～75歲，平均(62.75±9.12)歲。隨機(jī)分為在梗死相關(guān)動脈(infarct related artery，IRA)靶病變遠(yuǎn)端給予10 mg rh-proUK的給藥組(A組,n=42)以及在IRA遠(yuǎn)端給予的rh-proUK 10 mg+硝普鈉100～400 μg給藥組(B組,n=46)；其中A組、B組采用的靶向灌注導(dǎo)管均為刺破球囊[Boston Scientific，型號Maverick，規(guī)格：2.0 mm×15 mm]。2組年齡、性別比、吸煙史及冠心病主要危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、家族史)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；癥狀出現(xiàn)時(shí)間<12 h。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：主動脈夾層、嚴(yán)重肝腎功能不全、近期有活動性內(nèi)出血、藥物過敏或有禁忌者等。

1.3 方法 對所有患者進(jìn)行吸氧、心電監(jiān)護(hù)，并予以急性心肌梗死等常規(guī)治療。隨即行PCI術(shù)，常規(guī)經(jīng)皮穿刺橈動脈、肱動脈或股動脈，行冠脈造影，確定IRA病變部位。將引導(dǎo)導(dǎo)絲穿過IRA到達(dá)靶病變遠(yuǎn)端，并且將靶向灌注導(dǎo)管沿著導(dǎo)絲送至距靶病變閉塞處約2 cm 處。A組將稀釋至10 ml的rh-proUK(天士力生物醫(yī)藥股份有限公司)10 mg、rh-proUK 10 mg+硝普鈉(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司)100～400 μg分別通過靶向灌注導(dǎo)管在3 min內(nèi)注入A組和B組患者中，2組患者均選擇直接支架植入或球囊擴(kuò)張后支架植入，隨即完成PCI治療。

1.4 觀察指標(biāo) (1)PCI術(shù)后冠脈造影，采用心肌梗死溶栓治療(thrombolysis myocardialinfarction，TIMI)分級和心肌灌注(TIMI myocardial perfusion grading，TMPG)分級為評價(jià)指標(biāo)[9,10]。(2)通過心電圖檢查計(jì)算ST段回落指數(shù)(ST-segment elevation resolution，STR)>50%比例。觀察磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)的峰值時(shí)間。(3)術(shù)前及術(shù)后7 d，通過超聲心動圖檢查左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)：左心室收縮末期內(nèi)徑(LVDs)。記錄術(shù)后1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)心絞痛、心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、死亡等主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率和出血情況。

2 結(jié)果

2.1 2組PCI術(shù)后血流恢復(fù)情況比較 PCI術(shù)后，B組的TIMI分級、TMBG分級均優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u值分別為2.0591、2.3455，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血流恢復(fù)情況比較 例(%)

2.2 2組心功能改善情況比較 2組LVEF均高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后7 d，B組LVEF高于A組，LVEDD、LVDs均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者心功能改善情況比較

2.3 2組心電圖及心肌壞死標(biāo)志物比較 PCI術(shù)后， B組的STR>50%比例高于A組，CK-MB、cTnI的峰值時(shí)間均較A組提前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者心電圖及心肌壞死標(biāo)志物比較

2.4 MACE發(fā)生率及出血事件比較 PCI術(shù)后1月內(nèi)，2組中，A組出現(xiàn)復(fù)發(fā)心絞痛2例，心律失常1例，心力衰竭2例，總發(fā)生率為11.9%；B組出現(xiàn)復(fù)發(fā)心絞痛1例，惡性心律失常1例，心力衰竭2例，總發(fā)生率為8.7%；2組MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組中，僅有少部分患者出現(xiàn)穿刺部位出血、皮膚瘀斑等，均無內(nèi)出血和腦出血等嚴(yán)重出血事件。見表5。

表5 2組MACE發(fā)生率及出血事件比較 例

3 討論

1型心肌梗死主要是由于冠脈內(nèi)不穩(wěn)定的斑塊破裂、冠狀動脈阻塞導(dǎo)致的心肌缺血、壞死引起的。急性心肌便死患者的典型癥狀為壓榨性胸痛，伴出汗、恐懼或?yàn)l死感等。約半數(shù)以上的急性心肌梗死患者，在起病前1～2 d或1～2周有前驅(qū)癥狀，最常見的是原有的心絞痛加重，發(fā)作時(shí)間延長，或?qū)ο跛岣视托Ч儾睿换蚶^往無心絞痛者，突然出現(xiàn)長時(shí)間心絞痛。常見的心肌梗死癥狀為突然發(fā)作劇烈而持久的胸骨后或心前區(qū)壓榨性疼痛，休息和含服硝酸甘油不能緩解，常伴有煩躁不安、出汗、恐懼或?yàn)l死感。心律失?；颊咔氨谛募」Ｋ酪装l(fā)生室性心律失常，下壁心肌梗死易發(fā)生心率減慢、房室傳導(dǎo)阻滯。輔助檢查包括血清心肌壞死標(biāo)志物水平上升及心電圖中ST段的抬高等，該病發(fā)病迅速，患者在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)心肌損傷甚至死亡等情況，造成嚴(yán)重的影響[11,12]。為了改善患者的心功能及生命安全，需盡快進(jìn)行再灌注治療，疏通閉塞血管，恢復(fù)心肌再灌注。溶栓治療、血栓抽吸以及心導(dǎo)管系統(tǒng)等是目前主要的再灌注治療方法[13]。其中，PCI術(shù)是最為高效、安全的再灌注治療手段。但PCI術(shù)中有微循環(huán)發(fā)生障礙的傾向，引起“無復(fù)流”、“慢血流”，影響術(shù)后血流的恢復(fù)以及心功能情況[14]。因此，怎樣采取有效的措施從而預(yù)防“無復(fù)流”、“慢血流”現(xiàn)象的發(fā)生已成為PCI術(shù)研究的關(guān)鍵問題。

無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow)或慢血流(slow re-flow)是指PCI時(shí)心外膜大冠狀動脈血管已解除狹窄，但遠(yuǎn)端前向血流喪失(TIMI 0～1級，無復(fù)流)或明顯減慢(TIMI 2級，慢血流)導(dǎo)致心肌細(xì)胞灌注不能維持的一種現(xiàn)象，與患者的臨床情況、冠狀動脈病變特點(diǎn)和介入操作有關(guān)。臨床試驗(yàn)提示每年P(guān)CI術(shù)后無復(fù)流和慢血流的發(fā)生率為5%～25%[6]，而無復(fù)流或慢血流會導(dǎo)致左室重構(gòu)(室壁瘤、心臟破裂)、惡性心律失常、心功能下降、心源性休克、主要心血管不良事件、晚期重復(fù)住院率、病死率增加，因此，正確認(rèn)識無復(fù)流和慢血流的發(fā)生機(jī)制及防治策略至關(guān)重要。

無復(fù)流或慢血流的發(fā)病機(jī)制主要包括(1)臨床因素 無復(fù)流的個(gè)體臨床因素主要取決于個(gè)體的易患性，個(gè)體易患性可以是遺傳的，具有先天性，也可以是與遺傳以外的后天因素造成的。后天因素中的高血糖與PCI術(shù)中微循環(huán)再灌注損傷相關(guān)，高膽固醇血癥動物模型可以通過增加內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激加重再灌注損傷。(2)遠(yuǎn)端栓塞：遠(yuǎn)端栓塞可以在6%～15%的急性心肌梗死患者冠狀動脈造影中發(fā)現(xiàn)[7]。在溶栓治療或行球囊擴(kuò)張術(shù)后死亡患者中約有81%于尸檢中發(fā)現(xiàn)微循環(huán)組織中存在大量血栓物質(zhì)和動脈粥樣硬化碎屑[9,10]。國外一項(xiàng)采用冠狀動脈多普勒血流檢查的研究表明，遠(yuǎn)端栓塞現(xiàn)象于PPCI術(shù)后幾乎均存在[10]。(3)缺血再灌注性損傷：心肌缺血后的再灌注誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與損傷的內(nèi)皮血管擴(kuò)張。長時(shí)間的心肌缺血在大量腺苷與次黃嘌呤核苷大量釋放后導(dǎo)致ATP的缺乏，通過一系列的反應(yīng)導(dǎo)致一氧化氮(NO)的含量與生物效應(yīng)的降低進(jìn)而引起內(nèi)皮依賴性血管舒張的血管損傷，同時(shí)進(jìn)一步導(dǎo)致微循環(huán)系統(tǒng)的小動脈阻力血管強(qiáng)烈收縮。通過血管內(nèi)皮及血小板活性機(jī)制的相互影響，相互作用，共同導(dǎo)致了無復(fù)流現(xiàn)象。(4)壞死心肌水腫滲出壓迫微細(xì)毛細(xì)血管。

研究發(fā)現(xiàn)，無復(fù)流現(xiàn)象易發(fā)生于急性心肌梗死行急診介入治療或溶栓治療、 梗死后心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心源性休克等[11]。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，冠脈內(nèi)有大的富含脂質(zhì)的斑塊、高齡、高血糖、高膽固醇、代謝綜合征的患者，有較高的無復(fù)流發(fā)生率[12]。梗死相關(guān)動脈再灌注期間發(fā)生無復(fù)流主要與缺血時(shí)間、缺血程 度和梗死面積及再灌注時(shí)間的長短有關(guān)。另外，嚴(yán)重狹窄、鈣化、潰瘍病變、長病變等易發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象。

針對急性心肌梗死，早期臨床治療是以尿激酶溶栓為主，該藥屬于非特異性溶栓劑，直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能催化裂解纖溶酶原成為纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發(fā)揮溶栓作用，但臨床療效不甚理想，且出血風(fēng)險(xiǎn)較高。rh-proUK作為尿激酶的前體，主要作用部位為血栓的纖維蛋白，結(jié)合后使纖維蛋白部分溶解，暴露E-片段，經(jīng)級聯(lián)放大效應(yīng)，激活纖溶酶原，從而達(dá)到溶栓作用[15,16]。如今，rh-proUK已成為新一代的溶栓藥物，可有效減少急性心肌梗死患者PCI術(shù)中及術(shù)后“無復(fù)流”、“慢血流”的發(fā)生，是急性心肌梗死治療上的關(guān)鍵藥物。

硝普鈉是一種硝基氫氰酸鹽，直接作用于動靜脈血管床的強(qiáng)擴(kuò)張劑。該藥對阻力和容量血管都有直接擴(kuò)張作用，對后負(fù)荷的作用大于硝酸甘油，故可使患者的左室充盈壓減低，心排血量增加。其作用機(jī)制與硝酸酯類相同，能使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO及激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，擴(kuò)張血管。冠脈遠(yuǎn)端應(yīng)用，起到擴(kuò)張遠(yuǎn)端冠脈血管，改善微循環(huán)，從而減少慢血流、無復(fù)流的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，冠脈內(nèi)經(jīng)靶向灌注導(dǎo)管在IRA靶病變遠(yuǎn)端給予rh-proUK+硝普鈉，在術(shù)后血流恢復(fù)情況，心電圖，心肌壞死標(biāo)志物，心功能改善情況等均優(yōu)于rh-proUK單獨(dú)給藥，且不增加MACE和出血事件發(fā)生率?？赡茉蚴牵航?jīng)靶向灌注導(dǎo)管給藥，可快速充盈冠脈遠(yuǎn)端，其產(chǎn)生的壓強(qiáng)與流速的物理效應(yīng)可對血栓的遠(yuǎn)端及微循環(huán)內(nèi)的微血栓產(chǎn)生機(jī)械的高壓沖擊，具有一定的溶栓作用。同時(shí)，rh-proUK+硝普鈉藥物聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步有效恢復(fù)冠脈血流，減小“無復(fù)流”、“慢血流”的發(fā)生率，改善心肌灌注和心功能，同時(shí)不增加MACE和出血事件發(fā)生率，有助于急性心肌梗死患者預(yù)后。

綜上所述，與經(jīng)靶向灌注導(dǎo)管(刺破球囊)單純r(jià)h-proUK給藥相比較，經(jīng)靶向灌注導(dǎo)管(刺破球囊)rh-proUK+硝普鈉聯(lián)合給藥可進(jìn)一步促進(jìn)血流恢復(fù)，改善心肌再灌注，從而改善急性心肌梗死患者PCI術(shù)的溶栓效果及預(yù)后情況。但本研究樣本量較少，觀察時(shí)間較短，且為單中心研究，存在一定的局限性，有待在今后的研究中進(jìn)一步豐富完善。