參苓白術散調控“腸-肺軸”微生態(tài)干預慢性阻塞性肺疾病機理探討*

河北中醫(yī)學院基礎醫(yī)學院/河北省中西醫(yī)結合肺病研究重點實驗室

韓云鵬 王翼軒 閆亞男 劉 娜 方朝義(石家莊 050200)

提要 目的：探討參苓白術散調控“腸-肺軸”改變微生態(tài)干預慢性阻塞性肺疾病(COPD)的作用機理。方法：查閱相關醫(yī)籍文獻和期刊論文，在“肺與大腸相表里”理論和“腸-肺軸”學說指導下，收集整理參苓白術散治療COPD的臨床與實驗研究結果，闡釋參苓白術散干預COPD的作用機理。結果：腸道微生態(tài)菌群介導的“腸-肺軸”是肺與大腸相表里傳統(tǒng)理論的現(xiàn)代內涵；腸道菌群微生態(tài)紊亂致肌體陰陽失衡從而加重COPD的發(fā)生發(fā)展；參苓白術散可通過抗病毒、抗炎和抗氧化，激活菌群與免疫系統(tǒng)間的信號通路，進而調節(jié)肌體免疫，干預COPD進程。結論：參苓白術散治療COPD具有豐富的中西醫(yī)理論基礎和實驗依據(jù)，腸道菌群微生態(tài)變化引起的肌體免疫障礙是COPD發(fā)生發(fā)展的重要因素，參苓白術散可通過抗炎、調節(jié)腸道菌群和免疫對其起到治療作用。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)簡稱“慢阻肺”，具有肺部進行性氣流受限，支氣管破壞日漸嚴重的發(fā)病特點，患者主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咯痰、氣短、胸悶和喘息，臨床常見、多發(fā)，病情反復，難以根治。據(jù)其臨床表現(xiàn)，歸屬中醫(yī)“喘證”“咳嗽”“肺脹”等疾病范疇。中醫(yī)學認為，肺與大腸相表里，二者在生理上相互協(xié)調、病理上相互影響、治療上相互為用。臨床上，選用調理胃腸道的中藥在一定程度上能改善COPD病情，療效確切，但其機制有待進一步研究。參苓白術散出自宋代《太平惠民和劑局方》，由四君子湯加味而成，具有健脾滲濕之功，并有保肺之效，為脾虛濕盛證經典方和“培土生金”之效方，常用于COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型患者。現(xiàn)代醫(yī)學認為，COPD患者多因長期而反復的感染存在著不同程度的免疫力低下。近年研究發(fā)現(xiàn)，“腸-肺軸”微生態(tài)與人體免疫力具有密切關系，那么，結合文獻研究資料，分析參苓白術散調控“腸-肺軸”的特征，對于闡明其改善COPD病理過程的內在機制，具有重要的臨床指導意義。

1 參苓白術散對COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型患者具有確切療效

大量臨床研究證實，參苓白術散可顯著改善COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型患者肺功能和生活質量。使用參苓白術散治療后，患者的中醫(yī)臨床證候評分、COPD評估測試(CAT)，以及改良英國醫(yī)學研究委員會呼吸問卷(mMRC)量表評估等生活質量評分顯示，積分組內前后對比差異具有顯著性，與對照組組間差異亦具有顯著性[1]。因此，肺脾氣虛型COPD穩(wěn)定期患者服用參苓白術散可改善臨床癥狀，促進肺功能恢復，延緩疾病的進展[2]。

一項關于參苓白術散治療穩(wěn)定期COPD患者療效的系統(tǒng)回顧及Meta分析證實：與常規(guī)藥物相結合的參苓白術散補充或替代療法有利于穩(wěn)定期COPD；與原方相比，隨癥加減后的參苓白術散更適合提高第一秒用力呼氣量(FEV1)與用力肺活量(FVC)比值(%)、每分鐘最大自主通氣量(MVV)、6分鐘步行距離(6MWD)和圣喬治呼吸問卷分數(shù)(SGRQ)，同時，在臨床實踐中比原方更適合穩(wěn)定期COPD患者[3]。以“虛則補其母”“培土生金”為治則，“補脾胃、益肺氣”為治法的參苓白術散聯(lián)合西藥噻托溴銨吸入粉霧劑治療穩(wěn)定期肺脾氣虛證COPD可以降低患者生活質量評估分數(shù)(CAT)，延長6MWD，提高患者FVC、FEV1/FVC、FEV1%水平，改善患者免疫功能，降低炎性因子白介素-17、23(IL-17、-23)水平，提高患者生活質量，且無明顯不良反應[4]。

2 參苓白術散可顯著延緩實驗性COPD大鼠病理進程

參苓白術散可以改善肺脾兩虛型COPD實驗大鼠肺功能狀態(tài)。肺脾兩虛型COPD大鼠支氣管壁及周圍組織可見大量炎性細胞，肺泡壁變薄甚至破損斷裂，或可融合形成肺大泡，肺組織嚴重破壞；以參苓白術散干預，大鼠肺組織損傷明顯減輕，標示著該方培土生金，對肺結構產生保護作用，大鼠呼吸系統(tǒng)和全身癥狀減輕，肺功能得以改善[5]。參苓白術散還可通過改善大鼠腸道微生態(tài)進而延緩COPD進展，其作用機制包括重建抗炎環(huán)境和健康的微生物群，從而有利于損傷黏膜的愈合[6]。中醫(yī)中藥對呼吸系統(tǒng)疾病具有一定療效和優(yōu)勢，可能與中草藥靶向作用于腸道菌群、調節(jié)腸道微生物平衡有關，因此可發(fā)揮同治呼吸系統(tǒng)和腸道“異病”的作用[7]。具體機制和胃腸道微生態(tài)的奧秘還需進一步探索。

3 參苓白術散治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型的機理探討

3.1 肺與大腸相表里，是參苓白術散治療COPD重要的理論基礎 《靈樞·本輸》中提到“肺合大腸，大腸者，傳導之腑……”，肺與大腸在生理上相順應?！饵S帝內經靈樞集注》云：“大腸為肺之腑而主大便，邪痹于大腸，故上則為氣喘爭……故大腸之病，亦能上逆而反遺于肺。”肺與大腸互為絡屬，二者關系密切?！鹅`樞·四時氣》曰：“腹中常鳴，氣上沖胸，喘不能久立，邪在大腸?！鄙砩?，肺主肅降可將肺吸入的清氣和由脾轉輸至肺的津液和水谷精微向下布散，亦有助于大腸向下傳導；大腸傳導功能暢達，則有利于肺的肅降，二者之間相互依存。肺失清肅，布散失司，津液下達受阻，可見大便困難；肺氣虛弱，固攝無權，清濁混雜而下，可見腹痛溏泄。反之，大腸實熱，腑氣不通，則影響肺的肅降，以致胸滿、咳喘，此即二者在病理上的相互傳變。腑氣不通，肺失清肅的咳喘，宜通腑以瀉大腸實熱；肺氣虛弱，固攝無權的大便溏泄，宜調補肺氣以澀腸止瀉，此為二者在治療上相互為用。

現(xiàn)代醫(yī)學對此有著極其相似的認識：哺乳動物在胚胎發(fā)育過程中，肺、氣管與腸源于相同的結構，肺上皮和構成氣管的多種細胞起源于胚胎腸內胚層[8]。黏膜免疫可能是肺臟與腸道之間聯(lián)系的橋梁，通過黏膜免疫可能形成肺-腸網絡關系[9]，其中嗜酸性粒細胞趨化因子(eotaxin)及其mRNA，分泌型免疫球蛋白A等介質可能是支撐“肺與大腸相表里”理論的物質基礎之一[10]。COPD和炎癥性腸病(IBD)2種慢性炎癥性疾病分別發(fā)生在呼吸道和胃腸道的黏膜組織，有趣的是，它們在流行病學和臨床特征以及炎癥病理學方面有著許多相似之處。呼吸道和胃腸黏膜的生理學相似，有共同的黏膜免疫系統(tǒng)組成部分、發(fā)病危險因素以及肺和胃腸間炎癥性串擾的發(fā)生率，其串擾途徑可能具有多因性特征，但機制未明[11]。研究表明，中藥可通過改善肺部免疫治療腸道疾病[12]，因此，“肺與大腸相表里”對于闡釋肺與胃腸“串擾”關系具有重要理論指導意義。

3.2 腸道微生態(tài)菌群介導的“腸-肺軸”是肺與大腸相表里理論內涵的現(xiàn)代闡釋 肺部的微生態(tài)菌群與其他組織的菌群相互作用。人體有多個微生物群，包括皮膚、鼻腔、口腔、泌尿等微生物易于定植之處，主要位于暴露于外部環(huán)境的身體表面，以及胃腸[13]。不同身體部位分布的細菌種類非常相似[14]。人體各部位的微生物并非獨立存在，而在一定程度上相互影響和交流。相關研究提出了“腸-肺軸”的概念，認為腸道和呼吸系統(tǒng)緊密相連，一個部位的變化可能會對另一部位產生影響。各種呼吸道疾病不僅與呼吸道微生物群的失調有關，還與腸道微生物群的失衡有關。腸道微生物群可能通過用細菌直接接種呼吸道和細菌代謝物，如短鏈脂肪酸(SCFA)來影響肺部微生物組成和免疫應答，短鏈脂肪酸類促進某些產生SCFA的細菌(如擬桿菌)的生長和/或直接作為免疫調節(jié)分子[15]。胃腸道細菌群可對肺部產生深遠影響，被稱為“腸-肺軸”。而肺部病變也可出現(xiàn)腸道微生態(tài)的改變，脂多糖(LPS)滴入成年小鼠肺部會導致血液和盲腸中細菌群的急性變化呈現(xiàn)顯著增加，并可通過抗菌素進行調節(jié)[16]。腸-肺軸概念是肺與大腸相表里的現(xiàn)代闡釋，腸道微生態(tài)菌群的介導是其微觀證據(jù)。

3.3 腸道菌群微生態(tài)紊亂致肌體陰陽失衡，是影響COPD 病理進程的重要因素 微生態(tài)菌群在維持人體穩(wěn)態(tài)方面具有重要意義。腸道微生物菌群在人體包括生長發(fā)育、免疫防御等各種生命活動中發(fā)揮重要作用。菌群中不同種類之間，菌群與宿主之間，始終處于動態(tài)平衡，彼此間互相依存，相互制約。根據(jù)中醫(yī)學理論中對陰陽學說的闡釋，腸道菌群所在的胃腸道環(huán)境是一個典型的無氧和厭氧環(huán)境，是相對靜止的、內守的、晦暗的，故屬陰，細胞乃至細胞的超微結構線粒體主宰人體的“氧需求”和“氧代謝”，是劇烈運動的、外向的、高耗能的，故屬陽。腸道微生態(tài)系統(tǒng)中菌群與細胞線粒體構成中醫(yī)理論中的“陰陽”關系[17]?；蚩砂讶梭w細胞的生命活動整體看作“陽”，共生微生物菌群對人體的作用看作“陰”。正常情況下陰平陽秘，和諧共生。當條件致病菌均較強，或人體免疫力降低，正氣不足時，肌體陰陽失調而導致各種疾病[18]。

COPD同樣受到腸道菌群微生態(tài)紊亂的影響而發(fā)生、發(fā)展。由于腸道菌群微生態(tài)失衡，腸黏膜上皮細胞對菌群信號感知、傳遞和反應出現(xiàn)紊亂，免疫應答失調；另一方面，條件致病菌增加，共生菌比例下降，使保護腸屏障的細菌數(shù)量降低，導致腸黏膜通透性增加。腸道微生物群的革蘭氏陰性桿菌是 COPD 患者肺部微生物群的主要菌種，并且這些細菌死亡裂解，釋放至血液大量的內毒素，可引發(fā)肺部炎癥，導致肺的宣發(fā)和肅降功能失常，致使 COPD 急性加重。將COPD 患者和健康人的糞便細菌作對比，COPD 患者腸道的雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌群數(shù)量明顯少于健康人，足見COPD急性發(fā)作率與腸道微生態(tài)的失衡具有相關性[19]。

3.4 肺部微生物群落失調導致的肌體免疫系統(tǒng)失衡狀態(tài)，是肺臟慢性炎癥發(fā)展局部因素 人體陰陽失調，對疾病抵抗力下降，打破了免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡。COPD與一種典型的慢性炎癥模式相關，即氣道內中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的數(shù)量增加，以應對各種原因引起的組織損傷和氧化應激[20]。現(xiàn)代醫(yī)學認為，巨噬細胞是抵抗感染的主要防線，是先天免疫應答的重要組成部分[21]。在COPD中，盡管巨噬細胞的數(shù)量增加，但它們對細菌和凋亡細胞的吞噬能力卻減弱了，免疫系統(tǒng)出現(xiàn)失衡狀態(tài)。在正常肺組織中，各種巨噬細胞群通過從局部環(huán)境中攝取和清除吸入的顆粒、病原體和凋亡細胞來維持體內平衡和無菌狀態(tài)。這種吞噬作用的過程導致內化物質的降解，協(xié)調誘導基因表達、抗原呈遞和細胞因子產生，提示吞噬作用是先天免疫的中心調節(jié)劑。COPD的加重具有多因素的特征，除了單純歸因于致病菌或病毒外，尚與疾病中肺部微生物群落失調具有密切關系，肺臟巨噬細胞吞噬能力的降低、肺部微生物群落失調介導了COPD病理過程[22]。

COPD的常用治療策略多基于支氣管擴張、抗炎藥和抗感染藥物[23]。盡管這些治療似乎可以改善COPD癥狀并防止病情惡化，但隨著時間的推移，其對氣道重塑和或阻塞性氣流改善的影響較少。研究發(fā)現(xiàn)，MIR155宿主基因是一種新的長鏈非編碼RNA(lncRNA)，已被認為是巨噬細胞極化的調節(jié)因子[24]。巨噬細胞包括經典活化(M1)和交替活化(M2)2種表型，其中，M1巨噬細胞發(fā)揮促炎和細胞毒性作用，相反，M2巨噬細胞可增強抗炎作用，能加速組織修復和創(chuàng)面愈合，因此，M1/M2巨噬細胞極化失衡會導致COPD加重[25]。通過調節(jié)MIR155宿主基因表達，或可成為改變巨噬細胞行為變化的創(chuàng)新方法，有望增強巨噬細胞吞噬功能、削弱慢性炎癥、促進肺組織的正常修復[26]，以實現(xiàn)氣道重塑、氣流改善。

3.5 參苓白術散抗病毒、抗炎和抗氧化，激活菌群與人體免疫系統(tǒng)間的信號通路，進而調節(jié)肌體免疫失衡以趨陰平陽秘 參苓白術散對肺、腸組織的炎癥有著明確的干預作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)參苓白術散可調節(jié)幼鼠失調的腸道菌群結構，改善肺部免疫炎癥反應[27]。參苓白術散可有效減輕結腸黏膜組織中炎癥細胞浸潤和杯狀細胞的丟失，并明顯降低血清和結腸組織中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β、-6(IL-1β、-6)的水平，同時顯著升高IL-4、IL-10的水平，保護腸道黏膜屏障，使炎癥反應減輕[28-29]。高通量轉錄組測序顯示，參苓白術散處理過的小鼠基因顯著富集于免疫反應、免疫系統(tǒng)過程和免疫球蛋白合成等生物學過程，而KEGG pathway分析提示差異基因富集于細胞因子-細胞因子受體相互作用、新霉素、卡那霉素和慶大霉素生物合成、原發(fā)性免疫缺陷和腸免疫網絡IgA合成等信號通路，表明參苓白術散可能主要通過免疫調節(jié)發(fā)揮抗炎作用[30]。體外實驗表明，參苓白術散可抑制巨噬細胞向促炎表型(M1)的轉變[6]。

基于上述，應用參苓白術散肺腸同治COPD，可通過調節(jié)腸道菌群以改善患者臨床癥狀。這一新的發(fā)現(xiàn)，為當今運用現(xiàn)代研究方法，尋找能夠調節(jié)腸道微生態(tài)失衡、抗病毒、抗炎和抗氧化，并激活菌群與人體免疫系統(tǒng)間的信號通路，進而調節(jié)COPD患者肌體免疫，以恢復陰陽平衡，提供了新的研究思路[31]。

4 “培土生金”代表方參苓白術散治療COPD體現(xiàn)了中醫(yī)異病同治思想

辨證論治是中醫(yī)的精髓所在?！爱惒⊥巍笔侵嗅t(yī)特有的、對于不同疾病在相似病機和證候階段均可采用的治療理論。中醫(yī)治病的法則，不僅僅著眼于病的異同，更重要的是著眼于“病機”的區(qū)別。廣東省治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)即以參苓白術散為方案，主要用于肺脾兩虛患者的康復期。其治療COVID-19恢復期患者的分子機制可能與調控IL-6、DPP4、PTGS2、PTGS1和TNF共表達的基因有關[32]。脾主運化，在體合肉，是人體“氣血生化之源”和“后天之本”。張華認為，脾運化功能的強弱，直接影響著COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛患者的運動耐力及生活質量的好壞。參苓白術散肺脾同治用于COPD穩(wěn)定期，體現(xiàn)了“培土生金法”，且療效顯著[33]。培土生金法是根據(jù)中醫(yī)藏象學說及五行學說而形成的一種治療方法，主要用于脾胃虛弱，氣血乏源不能滋養(yǎng)肺臟而肺脾兩虛之候。肺主降而歸屬于金，大腸傳化糟粕亦主降而歸屬于金。故參苓白術散能通過補脾益氣以補肺腸?！芭嗤辽鸱ā敝委煼闻K疾病歷史悠久,具有深厚的理論基礎與臨床價值。通過古籍文獻整理發(fā)現(xiàn)，COPD的臟腑傳變以肺脾傳變?yōu)橹?，肺脾兩虛為病機核心，“培土生金法”及其指導下產生的系列方藥在COPD治療中發(fā)揮了重要的作用[34]。

5 結語

參苓白術散干預COPD具有重要的理論基礎和實驗依據(jù)。腸道菌群微生態(tài)變化引起的肌體免疫障礙是COPD發(fā)生發(fā)展的重要因素，該方可通過影響腸道菌群對其起到干預作用?，F(xiàn)代藥理顯示，參苓白術散君藥人參的主要活性成分人參皂苷Rh2具有抗炎、調節(jié)免疫的活性，在不同疾病中對免疫系統(tǒng)具有選擇性調節(jié)作用[35]。人參為大補元氣、強身健體之要藥；茯苓中所含多糖類及三萜類化合物對抑制炎癥介質的分泌具有顯著效果[36]；白術多糖是從白術中提取的主要生物活性化合物，有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、免疫調節(jié)、保肝等作用[37]；甘草及其生物活性化合物具有抗炎、抗病毒和免疫調節(jié)作用，有多種治療效果和治療多種疾病的潛力[38]。山藥多糖具有免疫活性，作為疫苗的一種安全有效的佐劑，接種后可對小鼠產生強大的體液免疫應答[39]，并在體外巨噬細胞中表現(xiàn)出較高的抗原吸收效率。方中其他藥物也具有不同程度的抗炎和調節(jié)免疫作用[40-45]，共同延緩COPD的進展。參苓白術散所含四君子健脾益氣，用為君藥；山藥、白扁豆健脾止瀉，蓮子、薏苡仁滲濕止瀉，共為臣藥；砂仁、桔梗疏通氣機，且桔梗載藥上行于肺，以為佐使。全方健脾益氣，滲濕止瀉，兼具保肺之功，對COPD起到“異病同治”之妙效，與現(xiàn)代醫(yī)學所說的抗炎、調節(jié)腸道微生物和調節(jié)免疫等作用異曲同工。