產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程對(duì)早產(chǎn)兒并發(fā)癥的影響

李麗霞 李海靜 蔣葉均 余蓓萌

隨著圍生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，糖皮質(zhì)激素已廣泛應(yīng)用于早產(chǎn)兒促肺成熟的治療，可降低新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress ssyndrome，NRDS）的發(fā)生。根據(jù)歐洲NRDS管理指南和中國(guó)早產(chǎn)管理指南[1-3]，建議對(duì)妊娠34周內(nèi)存在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦至少在分娩前24 h給予單療程產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療，2017年美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)建議對(duì)胎齡240/7～336/7周早產(chǎn)兒出生前7天內(nèi)完成1個(gè)療程糖皮質(zhì)激素治療[4]。多項(xiàng)研究顯示，產(chǎn)前使用1個(gè)療程糖皮質(zhì)激素可降低早產(chǎn)兒NRDS、腦室周圍-腦室內(nèi)出血（intraventricular-hemorrhage，IVH）及新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的發(fā)生，從而降低新生兒病死率[5-7]。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素發(fā)揮作用的最佳時(shí)間是分娩前24 h～7 d，很多孕婦由于產(chǎn)程進(jìn)展快，來(lái)不及完成產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程即已分娩，甚至僅使用1次，而產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程未完成對(duì)早產(chǎn)兒的影響如何，目前尚缺乏相關(guān)研究。因此，本研究探討產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程是否完成對(duì)胎齡＜32周早產(chǎn)兒的并發(fā)癥影響情況，從而為產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的正確使用提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年1月1日至2020年10月31日紹興市婦幼保健院收治的胎齡＜32周的早產(chǎn)兒780例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡240/7～316/7周；（2）出生后2 h內(nèi)轉(zhuǎn)入新生兒科。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生后家屬放棄救治者，包括出生后立即放棄及入院后因擔(dān)心預(yù)后或經(jīng)濟(jì)困難放棄者；（2）出生2 h后收住入院者；（3）產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素未使用者；（4）產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素首次使用時(shí)間距離分娩超過(guò)7 d；（5）距離第1個(gè)療程產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療超過(guò)1～2周，重復(fù)第2個(gè)療程糖皮質(zhì)激素治療者；（6）患心血管畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、遺傳代謝性疾病等各種嚴(yán)重先天性畸形者。其中家屬放棄治療87例，出生2 h后入院10例，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用2個(gè)療程3例，1周前使用糖皮質(zhì)激素7例，未使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素37例，最終納入636例。636例患兒中，男 367例，女 269例；胎齡 24.2～31.6（29.92±1.45）周；出生體質(zhì)量 480～2 840（1 474.79±321.91）g；自然分娩241例，剖宮產(chǎn)395例；雙胎127例；住院時(shí)間1～92（30.85±15.10）d；死亡 45例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患兒家屬均知情同意。

1.2 資料收集 通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)檢索2015年至2020年本院出生的胎齡＜32周早產(chǎn)兒及其母親的相關(guān)資料。（1）母親資料：包括年齡、分娩方式、妊娠期并發(fā)癥（妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、重度子癇前期）、宮內(nèi)感染、距離分娩時(shí)胎膜早破時(shí)間≥18 h、前置胎盤、胎盤早剝、羊水過(guò)少、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用次數(shù)等；（2）早產(chǎn)兒資料：包括性別、出生胎齡、出生體質(zhì)量、主要并發(fā)癥如嚴(yán)重IVH（Ⅲ～Ⅳ級(jí)）、Ⅱ期及以上NEC、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysphasia，BPD）、腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）及死亡等。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 早產(chǎn)兒并發(fā)癥診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)參考《實(shí)用新生兒學(xué)》（第4版）[8]。IVH采用Papile分級(jí)法，Ⅰ級(jí)指單或雙側(cè)室管膜下出血；Ⅱ級(jí)指室管膜下出血進(jìn)入腦室，不伴腦室擴(kuò)張；Ⅲ級(jí)指腦室內(nèi)出血伴腦室擴(kuò)張；Ⅳ級(jí)指腦室內(nèi)出血伴腦室周圍出血性梗死。嚴(yán)重IVH指Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH。NEC分期采用修正Bell-NEC分級(jí)法，Ⅰ期為可疑NEC，表現(xiàn)為腹脹、嘔吐、體溫不穩(wěn)定、便血、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩，X線表現(xiàn)為腸道輕度擴(kuò)張或正常；Ⅱ期較Ⅰ期加重，有代謝性酸中毒、PLT減少，腸道癥狀有腹壁水腫、觸痛、腸梗阻、便血，X線表現(xiàn)為腸道擴(kuò)張、腸梗阻、腸壁積氣、門靜脈積氣等；Ⅲ期是在Ⅱ期基礎(chǔ)上合并混合性酸中毒、血壓下降、WBC減少、彌散性血管內(nèi)凝血等，胃腸道表現(xiàn)為廣泛腹部水腫、紅斑、硬結(jié)、腹水、腸穿孔，X線表現(xiàn)為腸穿孔、腹水、腸壁積氣消失等。

1.4 產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用方法和分組 本院產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素均使用地塞米松注射液（廣州白云山天心制藥股份有限公司，規(guī)格：每支 5 mg/ml，批號(hào)分別為170702、190410、201003、200502、210410），肌肉注射，6 mg/次，1次/12 h，使用4次為完成1個(gè)療程。按照產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程是否完成，分為療程完成組（產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用4次）和療程未完成組（產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用1～3次）。

1.5 觀察指標(biāo) 包括早產(chǎn)兒住院期間死亡以及嚴(yán)重IVH、Ⅱ期及以上 NEC、BPD、PVL、ROP 等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 15.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。矯正危險(xiǎn)因素分析采用多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒基本情況比較 產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程完成組354例（55.66%），療程未完成組282例（44.34%）。療程未完成組男孩比例、出生胎齡、出生體質(zhì)量、母親年齡≥35歲比例、剖宮產(chǎn)率、重度子癇前期發(fā)生率、距離分娩時(shí)胎膜早破時(shí)間≥18 h發(fā)生率、羊水過(guò)少發(fā)生率均低于療程完成組，胎盤早剝發(fā)生率高于療程完成組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組雙胎、前置胎盤、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、宮內(nèi)感染發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒基本情況比較

2.2 兩組早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生的單因素和多因素分析 單因素分析顯示，療程未完成組死亡率、嚴(yán)重IVH、NEC發(fā)生率均高于療程完成組（均P＜0.05）；兩組BPD、PVL、ROP發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。矯正性別、出生胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式、距離分娩時(shí)胎膜早破時(shí)間≥18 h、羊水過(guò)少、胎盤早剝、重度子癇前期等因素后，多因素logistic回歸分析顯示產(chǎn)前完成糖皮質(zhì)激素療程可明顯降低死亡率和Ⅱ期及以上NEC發(fā)生率（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生的單因素和多因素分析（%）

3 討論

3.1 產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用情況 目前大多數(shù)產(chǎn)前管理指南均推薦對(duì)胎齡23～34周早產(chǎn)兒至少使用1個(gè)療程糖皮質(zhì)激素，但是產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率各家報(bào)道不同。國(guó)外研究顯示，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率為40.7%～69.4%[5-6]，未使用率14.4%[6]。我國(guó)2013年至2014年對(duì)胎齡24～31周早產(chǎn)兒進(jìn)行的多中心調(diào)查顯示，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率56.0%，足療程率32.3%[9]。2013年至2017年廣東省超早產(chǎn)兒調(diào)查顯示，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率53.0%，其中滿1個(gè)療程者30.3%，不滿1個(gè)療程者22.7%，未使用激素者達(dá)47.0%[7]。本研究結(jié)果顯示，本院近6年來(lái)胎齡＜32周早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程完成率為55.66%（354/636）。提示本院產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程完成率高于其他地區(qū)，主要與近年來(lái)產(chǎn)科醫(yī)生重視使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)胎兒臟器起保護(hù)作用有關(guān)，也與本研究的對(duì)象排除了出生后放棄治療者有關(guān)。

3.2 產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)早產(chǎn)兒并發(fā)癥的影響 糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，促進(jìn)胎兒多個(gè)系統(tǒng)、器官的成熟。研究顯示，使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的新生兒，呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重顱內(nèi)出血或死亡、Ⅱ期以上NEC、死亡率明顯降低[10-11]。本研究顯示，療程未完成組死亡率、嚴(yán)重IVH、NEC發(fā)生率均高于療程完成組。矯正多種因素后，多因素logistic回歸分析顯示產(chǎn)前完成糖皮質(zhì)激素療程可明顯降低死亡率和Ⅱ期及以上NEC發(fā)生率，兩組嚴(yán)重IVH發(fā)生率無(wú)明顯差異，可能與嚴(yán)重IVH病例數(shù)少有關(guān)。我國(guó)對(duì)胎齡24～31周早產(chǎn)兒多中心調(diào)查報(bào)告顯示使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素可降低超早產(chǎn)兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.615，95%CI：0.483～0.801），可提高存活率 ，但未對(duì)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程是否完成進(jìn)行研究[9]。Chawla等[12]對(duì)6 121例超早產(chǎn)兒的研究顯示，與產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程部分完成組和未使用組相比，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程完成組死亡率、嚴(yán)重顱內(nèi)出血發(fā)生率、NEC發(fā)生率明顯降低，除對(duì)嚴(yán)重IVH（Ⅲ～Ⅳ級(jí)）的影響外，其他結(jié)論與本研究相同。提示產(chǎn)前完成糖皮質(zhì)激素療程可以明顯減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，改善早產(chǎn)兒預(yù)后。

3.3 本研究的優(yōu)缺點(diǎn) 本研究的優(yōu)點(diǎn)如下：（1）本研究主要探討了產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程是否完成對(duì)早產(chǎn)兒結(jié)局的影響，平均胎齡30周左右，平均出生體質(zhì)量1 500 g左右，胎齡及出生體質(zhì)量均偏低，因胎齡＜32周早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高，故探討產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)早產(chǎn)兒的獨(dú)立保護(hù)作用有較大臨床意義。（2）國(guó)外有關(guān)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)早產(chǎn)兒作用的研究基本采用倍他米松，而國(guó)內(nèi)并無(wú)倍他米松制劑，而本研究中所用糖皮質(zhì)激素均為地塞米松，探討產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)早產(chǎn)兒保護(hù)作用更適用于國(guó)內(nèi)。（3）研究對(duì)象中排除了出生2 h后收住入院患兒，因?yàn)槌錾? h后再入院時(shí)大部分患兒會(huì)有嚴(yán)重低體溫，而低體溫會(huì)明顯增加早產(chǎn)兒死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率[13-16]，故排除此類患兒提高了研究的準(zhǔn)確性。（4）本研究排除了產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間超過(guò)1周和第2個(gè)療程者，因?yàn)楫a(chǎn)前糖皮質(zhì)激素發(fā)揮療效最佳時(shí)間為出生前24 h～7 d，超過(guò)7 d對(duì)胎兒保護(hù)作用下降，故未納入此類患兒。本研究的局限性如下：（1）本研究分析產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對(duì)死亡影響時(shí)，死亡患兒中包含了因疾病嚴(yán)重放棄治療者，但對(duì)復(fù)合結(jié)局無(wú)影響。（2）本研究主要分析產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程是否完成對(duì)早產(chǎn)兒并發(fā)癥影響情況，未使用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素者未納入分析，對(duì)研究結(jié)果不會(huì)產(chǎn)生影響。（3）部分患兒早期死亡后，嚴(yán)重并發(fā)癥如BPD、NEC按缺失值處理，故統(tǒng)計(jì)早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率時(shí)有一定偏倚。（4）本研究為單中心研究，代表本地區(qū)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用情況，無(wú)法代表大范圍地區(qū)情況。

綜上所述，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素完成療程可明顯降低胎齡＜32周早產(chǎn)兒死亡率和Ⅱ期及以上NEC發(fā)生率，減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。因此，應(yīng)加強(qiáng)早產(chǎn)兒產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素療程完成率，從而提高早產(chǎn)兒存活質(zhì)量。