TTF電極陣列及頭皮保護技術(shù)對放療劑量分布影響的初步研究

胡小洋，韓磊，汪洋，2，孫磊，倪春霞，劉穎

1.上海伽瑪醫(yī)院放療科，上海 200235；2.復旦大學附屬華山醫(yī)院放射治療中心，上海 200040；3.復旦大學附屬華山醫(yī)院射波刀中心，上海 200040；4.上海理工大學醫(yī)療器械與食品學院，上海 200093

前 言

膠質(zhì)母細胞瘤（Glioblastoma,GBM）是惡性程度最高的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤［1-2］。目前，針對GBM 的規(guī)范治療是最大限度的手術(shù)安全切除，術(shù)后輔助放療聯(lián)合替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）同步化療、TMZ 序貫化療，盡管如此，患者的中位生存期只有14.6個月，5年生存率約為5.1%，預后差［3］。

腫瘤治療電場（Tumor Treating Fields,TTF）是一種新型腫瘤治療手段，它是一種中等強度、低頻的交變電場，作用靶點是細胞紡錘體，作用機制是抑制細胞的有絲分裂［4］。2018年，NCCN 將TTF聯(lián)合化療作為新診斷GBM 術(shù)后治療的I 類推薦［5］。2019年，國家衛(wèi)生健康委員會公布的《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》也推薦TTF 用于新診斷GBM 和復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤［6］。TTF 的治療效果與依從性（每天佩戴治療時間/24 h）密切相關(guān)，針對新診斷GBM 的Ⅲ期臨床試驗EF-14 表明，接受TTF 治療的患者中，依從性高的患者（每天佩戴時間大于18 h）的總生存期高于每天佩戴小于18 h 的患者，兩者有顯著差別（22.6 個月vs19.1 個月,P=0.009），尤其是每天佩戴大于22 h 的患者生存獲益最大，5年生存率達到29.3%［7］。

EF-14 的研究方案，TTF 是在放療后與化療同期使用。美國正在開展EF-32試驗，評價放療同期使用TTF的療效。在放療同期使用TTF治療，可以提早進行TTF 治療的時間，同時臨床前研究和初步的臨床研究顯示放療同期使用TTF，會起到放射增敏作用并提高療效［8-9］。對于放療同期使用TTF 治療，可以采用放療時取下電極陣列的方法，也可以采用不取下電極陣列的方法，后一種方法能縮短因每天取下和再貼上電極片所耗費的時間，延長患者每天佩戴電場陣列治療時間，同時減少TTF 的消耗。EF-32 試驗大多采用后一種方法，患者定位時，一般會在頭枕和面罩上敷貼6.4 mm 厚海綿，海綿的作用是增加患者放療時佩戴電極陣列時的服帖性，提高患者舒適度，TTF 采用的海綿不含乳膠。行常規(guī)定位CT 掃描，在定位CT 上制作治療計劃，在治療時佩戴TTF，無需取下。

TTF電極貼片是高密度物體，在輻射場中可能會對劑量分布產(chǎn)生影響［10］。一方面，由于建成效應可能會增加TTF 電極下方的皮膚組織劑量；另一方面，TTF陣列可能會對射線產(chǎn)生衰減，降低深度組織的劑量。本文通過物理測量和放療計劃兩個方面初步研究TTF 電極陣列對放療劑量的影響，并嘗試解決方案。

1 材料與方法

1.1 物理測量

使用IBA RW3 固體水、DOSE1 劑量儀、CC13 電離室。條件采用SSD=100 cm，10 cm×10 cm 方野，深度為1～10 cm。測量TTF 電極陣列對于中心點吸收劑量的影響及固定用海綿對于中心點吸收劑量的影響。所有數(shù)據(jù)以無TTF電極陣列及海綿時，深度1.5 cm的值為歸一點。

使用IBA MatriXX 平板，OmniPro I'mRT 測量軟件。條件采用SAD=100 cm，20 cm×20 cm 方野，MatriXX 平板本身建成為0.3 cm，測量深度取0.3、1.5、5.0 cm。測量TTF電極對二維平面劑量的影響。

1.2 放療計劃數(shù)據(jù)研究

1.2.1 模體影像獲取使用ACR 頭部模體，按照患者定位流程，采用專用B 枕固定，首先在模體頭部敷貼無乳膠海綿（美國Jaybird & Mais 30/31 產(chǎn)品，厚度0.64 cm）。掃描定位CT，掃描電壓為140 kV，電流為250 mA。掃描層厚2.5 mm，定義為標準CT1。然后在模體頭部模擬患者敷貼TTF 電極陣列，再敷貼海綿，掃描定位CT，采用相同的掃描參數(shù)，定義CT 為CT-TTF1。再改變模體上TTF電極陣列的位置，掃描定位CT，采用相同的掃描參數(shù)，定義此CT 為CTTTF2。將得到的CT影像傳入Monaco 5.11中。

1.2.2 靶區(qū)及危及器官勾畫以標準CT1 為基準，勾畫晶體、視神經(jīng)、眼球、垂體等危及器官。勾畫患者表皮下5 mm 的組織，定義為頭皮，如圖1所示，藍色區(qū)域為頭皮組織。選取接受放療同步TTF 治療的患者8 例，將他們的放療臨床靶區(qū)CTV 復制到模體的標準CT1 上，并由醫(yī)生根據(jù)模體CT 修改，模擬實際的靶區(qū)位置。計劃靶區(qū)PTV為CTV外擴3 mm。

圖1 頭皮組織示意圖Figure 1 Images of the scalp

TTF 電極貼片的主要成分為陶瓷，直徑約2 cm，厚度約2.5 mm，密度約為7.75 g/cm3，定位CT 上出現(xiàn)大量偽影，如圖2所示，左側(cè)為帶有TTF 電極陣列的定位影像。X線穿過金屬時，光子的射束硬化和損失形成的金屬偽影使影像質(zhì)量明顯下降［11-12］，且偽影難以校正，對劑量的計算產(chǎn)生明顯的影響［13］。本研究采用的方法是在CT-TTF1、CT-TTF2上勾畫出TTF電極陣列，將CT-TTF1、CT-TTF2 分別與標準CT1 進行融合，將TTF 電極陣列復制到標準CT 上。按照實際中TTF電極陣列敷貼患者頭皮的情況，對復制的TTF電極陣列做位置修正，將其完全敷貼于模體輪廓上，得到3 幅定位CT，分別是標準CT1、帶有CT-TTF1 上電極陣列的CT2及帶有CT-TTF2上電極陣列的CT3。

圖2 TTF的定位CT和常規(guī)定位CTFigure 2 Positioning CT with tumor treating fields(TTF)and conventional positioning CT

1.2.3 放療計劃的設(shè)計所有的計劃設(shè)計都基于Monaco 5.11 治療計劃系統(tǒng)（Treatment Planning System, TPS），直線加速器為Elekta Synegy 配備Agility機頭。Agility機頭具有共80對160片葉片，等中心處為5 mm。

在CT1 上設(shè)計VMAT 計劃，計劃設(shè)置為1Beam2Arcs，計劃算法為蒙特卡羅算法，計算網(wǎng)格為2.5 mm，每個Arc的最大控制點為100，最小的子野寬度為5 mm，劑量沉積計算基于介質(zhì)方式，蒙特卡羅算法的統(tǒng)計學不確定度為0.7%。靶區(qū)PTV 的處方劑量為首程劑量40 Gy/20 次，計劃中心為PTV 靶區(qū)中心。要求結(jié)果滿足處方劑量包含95%的靶區(qū)，正常組織滿足給定的限值。將在CT1 上優(yōu)化好的計劃，原機器跳數(shù)（Monitor Units,MUs）、子野形狀、等中心位置等都不變的情況下，在CT2、CT3 上重新計算，研究TTF電極陣列對劑量的影響。

1.2.4 頭皮保護計劃的設(shè)計設(shè)計頭皮保護計劃，使用的VMAT 計劃參數(shù)設(shè)置與常規(guī)計劃相同，在計劃設(shè)計時，加入勾畫的頭皮結(jié)構(gòu)為危及器官，優(yōu)化時限制其高量區(qū)域。使用Overdose DVH 函數(shù)，參數(shù)設(shè)置標準為1 500 cGy、20%的體積及2 000 cGy、5%的體積。對于不同計劃，為滿足靶區(qū)劑量分布或者更低的頭皮劑量，參數(shù)中使用的體積限值略有變化。使用Max Dose函數(shù)，參數(shù)設(shè)置為3 000 cGy，限制其最大劑量。按照美國EF-32試驗的推薦，將頭皮劑量限制為Dmean＜20 Gy，D20cc＜50 Gy，D30cc＜40 Gy［14］，評估頭皮保護計劃相對常規(guī)計劃對頭皮高量區(qū)域的限制。

1.2.5 計劃評估靶區(qū)PTV劑量學參數(shù)評估為均勻性指數(shù)（HI）、適形度指數(shù)（CI）、Vref、D1%、D99%、Dmax、Dmean。HI=D5%/D95%，表示最高的5%PTV接受的劑量與最低的95%PTV接受的劑量之比，HI接近1時表示PTV的均勻性最好。CI=V2ref/(VT×V0)，其中Vref為處方劑量包繞的靶區(qū)體積，VT為靶區(qū)體積，V0為處方劑量的等劑量線所包繞的全部體積，CI接近1表示靶區(qū)的適形度越好。Vref評估處方劑量包繞的靶區(qū)體積，D1%與Dmax評估靶區(qū)的最大劑量，D99%評估靶區(qū)接受的最小劑量，Dmean評估靶區(qū)的平均劑量。危及器官評估晶體、視神經(jīng)、垂體接受的最大劑量，評估頭皮的D20cc、D30cc、Dmean和Dmax（D20cc表示頭皮20 cc體積接受的最大劑量，D30cc表示30 cc體積接受的最大劑量）。對于頭皮保護計劃，對比其與常規(guī)計劃的靶區(qū)參數(shù)和頭皮劑量，比較機器跳數(shù)MUs。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩組間數(shù)據(jù)采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 物理測量結(jié)果

無乳膠海綿對于中心點劑量差異見圖3，在建成區(qū)，無乳膠海綿會略微增加建成區(qū)劑量，深度1.0 cm處升高2.05%，1.5 cm 處升高0.44%。在2.0 cm 之后，對劑量基本沒有影響。在定位CT 上，無乳膠海綿的CT 值大約為-800 HU，密度接近空氣，理論上不會產(chǎn)生明顯的建成效應，與實際測量一致。在TPS 中，無乳膠海綿沒有包含在患者外輪廓結(jié)構(gòu)內(nèi)，不參與劑量計算。在本研究中不考慮無乳膠海綿的影響。

圖3 無乳膠海綿的吸收劑量差異Figure 3 Difference in the absorbed dose of latex-free sponge

TTF電極陣列對中心點劑量的影響見圖4，在深度1.0 cm 處，TTF 電極陣列的建成效應使劑量增高約2.58%。在1.5 cm處，TTF電極陣列使劑量衰減2.33%。從2.0 cm開始，劑量衰減大致相同，約3.4%～3.9%。

圖4 TTF電極對吸收劑量的影響Figure 4 Effect of TTF electrodes on absorbed dose

二維平板測量的TTF 電極陣列引起的劑量差異見圖5，圖5從左至右依次為深度0.3、1.5、5.0 cm 的劑量對比圖。在0.3 cm 處，因TTF 電極陣列的建成效應造成劑量升高約為10%。在1.5、5.0 cm 處，因TTF電極陣列對劑量的衰減，造成劑量降低約4.2%、4.0%。與點劑量測量結(jié)果接近。TTF 電極陣列在表淺建成區(qū)有明顯的劑量升高，之后對劑量產(chǎn)生衰減，約為3.5%～4.0%。

圖5 TTF對MatriXX劑量的差異Figure 5 Effects of TTF on Matrixx dose

2.2 計劃劑量差異

Monaco TPS中劑量的計算是基于組織的相對電子密度（Relative Electron Density, R-ED），是以水的電子密度為基準得到的相對電子密度。TPS 中組織的相對電子密度是根據(jù)定位CT 的CT 值（HU）轉(zhuǎn)化而來，為了劑量計算的準確性，針對不同的CT、掃描參數(shù)都應有其單獨的HU 到ED 的轉(zhuǎn)換曲線［15］，TTF電極陣列在CT上的CT值大約為2 600～2 800 HU，在TPS 中對應的相對電子密度為2.3，但由于CT 值過大，使用的是HU-ED曲線的延展部分，距離實際值可能偏差過大。依據(jù)物理測量中心點5 cm 處有無TTF陣列的劑量比值96.1%。在TPS 中，建立30 cm×30 cm×30 cm 的水模體模型，采用SSD=100 cm，射野大小10 cm×10 cm，100 MUs 計算模體中劑量分布，記錄5 cm 深度處的劑量。在模體表面勾畫TTF 電極陣列，設(shè)定TTF電極陣列不同的R-ED，采用相同的射野參數(shù)，記錄5 cm 深度處的劑量，比較不同R-ED 在5 cm 深度處的劑量比，得到TTF 電極陣列的R-ED 為3.0～3.2 時，與實測比值96.1%接近，在之后的計劃計算中，對TTF電極陣列的R-ED取值為3.1。

2.2.1 TTF 電極陣列對計劃劑量的影響CT1 的計劃在CT2 上重新計算，CT1 的計劃劑量與CT2 的計劃劑量對比見表1和表2。通過表1可知，計劃在帶有TTF電極陣列的CT2上重新計算，靶區(qū)的Vref下降2.3%，D99%下降約0.6%，Dmean下降約0.55%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。靶區(qū)的CI略有下降，靶區(qū)的D1%幾乎沒有差別，Dmax也下降約0.53%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。表2是危及器官的劑量對比，在CT2上的劑量分布，左晶體Dmax升高1 cGy，右晶體Dmax下降約6 cGy，左側(cè)視神經(jīng)Dmax降低8 cGy，右側(cè)視神經(jīng)Dmax升高3 cGy，垂體Dmax升高5 cGy，整體劑量的差異不大，只有右晶體差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。頭皮的D20cc、D30cc、Dmean和Dmax都大幅升高，分別為8.8%、8.9%、8.1%和4.0%，結(jié)果差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 CT1與CT2的靶區(qū)劑量學差異Table 1 Dosimetric comparison of the target area in CT1 and CT2

表2 CT1與CT2的危及器官劑量學差異（cGy）Table 2 Dosimetric comparison of organs-at-risk in CT1 and CT2(cGy)

2.2.2 TTF 電極陣列不同位置的劑量學差異不同TTF 電極陣列位置的CT2 與CT3 的計劃數(shù)據(jù)對比見表3、表4。通過表3可知，TTF 電極陣列位置的變化對于靶區(qū)的劑量影響不大，CT3上的靶區(qū)劑量參數(shù)相對于CT2，Vref下降0.34%，D1%下降約6 cGy，D99%下降約4 cGy，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Dmax、Dmean升高約14、6 cGy，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。通過表4知，右晶體Dmax、頭皮的D20cc、D30cc和Dmean差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），CT3 的劑量參數(shù)相對比于CT2，左晶體Dmax降低3 cGy，右晶體Dmax上升8 cGy，左、右視神經(jīng)Dmax降低約13、9 cGy，垂體Dmax下降5 cGy，整體劑量差異不大。對于頭皮劑量，CT3整體低于CT2，頭皮的D20cc、D30cc、Dmean和Dmax的變化為1.6%、1.2%、0.6%和0.9%。

表3 CT2與CT3的靶區(qū)劑量學差異Table 3 Dosimetric comparison of the target area in CT2 and CT3

表4 CT2與CT3的危及器官劑量學差異（cGy）Table 4 Dosimetric comparison of organs-at-risk in CT2 and CT3(cGy)

2.2.3 頭皮保護計劃的劑量差異對比表5、表6是頭皮保護計劃與未采用頭皮保護的常規(guī)計劃的劑量學差異，包含靶區(qū)劑量、危及器官劑量及計劃間的MUs對比。通過表5可知，常規(guī)計劃與頭皮保護計劃的HI、CI、Vref、D1%、D99%、Dmax、Dmean都非常接近，其中D99%差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。通過表6可知，頭皮保護計劃對比常規(guī)計劃的劑量差異，頭皮保護計劃的左、右晶體Dmax高約1、22 cGy，左、右視神經(jīng)Dmax低約160、250 cGy，垂體Dmax低約6 cGy，右晶體Dmax差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對于頭皮的D20cc、D30cc、Dmean和Dmax，頭皮保護計劃下降8.4%、7.0%、4.2%和19.7%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。頭皮保護計劃的MUs相比于常規(guī)計劃升高約18.7%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 頭皮保護計劃的靶區(qū)劑量學對比Table 5 Dosimetric comparison of the target area in scalp sparing plans

表6 頭皮保護計劃的危及器官劑量學差異（cGy）Table 6 Dosimetric comparison of organs-at-risk in scalp sparing plans(cGy)

3 討論

TTF 作為最近10年內(nèi)發(fā)展起來的技術(shù)，可明顯延長新診斷GBM 患者的總生存期?！赌X膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018年版）》推薦TTF 用于新發(fā)GBM（1 級證據(jù)）和復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤（2B 級證據(jù)）的治療。國外的臨床試驗中，TTF 佩戴時間超過18 h/d，患者可明顯獲益。但TTF 治療也有臨床不良反應，最常見的就是接觸電極片的皮膚不良反應［16］，復發(fā)性GBM 試驗表明，16%患者會出現(xiàn)I-II 級接觸性皮炎，3%會出現(xiàn)嚴重皮膚不良反應［17］，新診斷GBM 試驗表明近一半患者會出現(xiàn)相關(guān)性皮膚不良反應，2%患者皮膚不良反應達到3級［18］。由于TTF電極陣列屬于高密度，在放療時，需要研究電極陣列對于輻射劑量的影響，以確保頭皮表淺組織和危及器官的劑量在安全范圍內(nèi)，保證放療順利進行。

本研究結(jié)果顯示，TTF電極陣列對于下方的組織有明顯的劑量建成效應，在3 mm 處，劑量有大約10%的升高。對處方劑量40 Gy/20次的計劃，頭皮的D20cc、D30cc、Dmean和Dmax升高約8.8%、8.9%、8.1%和4.0%。Taoran 等［14］研究表明TTF 電極陣列會使患者的皮膚劑量增大130%～260%，即增加30%～160%。TTF電極陣列對于深度組織的劑量衰減、點劑量及二維面劑量表明衰減值為3.5%～4.0%，在CT2重新計算的VMAT 計劃表明，靶區(qū)的平均劑量下降在1%以內(nèi)，約0.55%，靶區(qū)的Vref下降約2.3%。同樣，對比有無TTF 電極陣列計劃的危及器官劑量，整體差異不大，說明TTF 電極陣列對于深度組織和靶區(qū)劑量影響不大。

接受TTF 治療的患者，每3 d 需要更換一次電極，更換后的電極位置不可能完全一致，研究中通過CT2、CT3 的計劃對比，表明TTF 電極片位置的不同，對于靶區(qū)和危及器官的劑量影響不大，靶區(qū)的劑量學參數(shù)差異都在1%以內(nèi)，危及器官中頭皮的D20cc、D30cc差異略超過1%，其余差異都在1%之內(nèi)，與Straube 等［19］研究結(jié)果一致。CT3 中頭皮劑量相對于CT2的整體降低，推測是因為本試驗中是將TTF電極勾畫出，CT3 中TTF 結(jié)構(gòu)的體積略小于CT2，整體建成效應也略微減小，導致CT3 中頭皮的劑量參數(shù)略低于CT2。

由于TTF 治療中最常見的不良反應是皮膚反應，而TTF 電極陣列會使覆蓋下的皮膚劑量升高，在計劃設(shè)計時應重點考慮頭皮組織，設(shè)計頭皮保護計劃，本次試驗的頭皮保護劑量主要限制頭皮的高量區(qū)域，即1 500、2 000 cGy 以上的體積及頭皮最大劑量。結(jié)果相比于常規(guī)計劃，使D20cc、D30cc、Dmean、Dmax下降8.4%、7.0%、4.2%、19.7%。帶有TTF 電極陣列的CT2 上頭皮劑量的變化為D20cc、D30cc、Dmean、Dmax升高約8.8%、8.9%、8.1%、4.0%。頭皮保護計劃相比常規(guī)計劃可以在一定程度上抵消因TTF 電極帶來的頭皮劑量升高，減少頭皮不良反應發(fā)生的概率。

本研究也有諸多不足：TTF 電極陣列在CT 上產(chǎn)生的偽影，無法通過去金屬偽影算法消除［20］，只能通過勾畫TTF 結(jié)構(gòu)的方法進行劑量對比，與實際的情況會有細微的不同，比如連接各電極的結(jié)構(gòu)無法在CT 上表示；實際測量的樣本量少；對于頭皮保護計劃，還需結(jié)合臨床實際情況作進一步的研究，以避免因放療時同期使用TTF 電極貼片造成的頭皮劑量過高。

4 結(jié)論

本次研究中，利用物理測量和TPS 計劃兩種方法，測量放療中TTF電極陣列對劑量的影響。TTF電極陣列對射線有明顯的建成效應和衰減，3 mm 深度劑量增大約10%，建成區(qū)之后有3.5%～4.0%的劑量衰減。對于VMAT計劃，TTF電極陣列對靶區(qū)的平均劑量影響約為0.55%，表明TTF 電極陣列對于放療靶區(qū)的影響是可接受的。TTF 電極陣列會導致頭皮劑量明顯增高，平均劑量升高約8.1%，對其余深部的危及器官的劑量影響不大。TTF 電極陣列位置的不同對靶區(qū)劑量及危及器官劑量影響不大。對于TTF 同步放療的患者，建議設(shè)計頭皮保護計劃，相比于常規(guī)計劃可明顯降低頭皮的高量區(qū)域，減少因頭皮劑量過高而引起的皮膚不良反應的概率。