幾何不確定性魯棒優(yōu)化在肝癌立體定向放療中的應(yīng)用

劉登洪，王雪桃，鐘仁明

四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院（華西醫(yī)院）腫瘤中心放療科（生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室），四川成都 610041

前言

立體定向放射治療（SBRT）在肝癌非手術(shù)治療中起著越來越重要的作用，SBRT 的生存效益可與手術(shù)切除或消融治療相類似，并可以延長(zhǎng)患者生存期［1-5］。SBRT 的靶區(qū)劑量梯度要求非常陡峭，危及器官（OAR）照射劑量小，因此放療過程中劑量分布對(duì)器官或靶區(qū)位置偏差十分敏感［6-7］。

擺位誤差（擺位不確定度）、密度誤差和呼吸運(yùn)動(dòng)可能導(dǎo)致治療劑量分布偏離放射治療的計(jì)劃劑量分布，4DCT 可以根據(jù)臨床需要生成合適的內(nèi)靶區(qū)（Internal Target Volume, ITV），減小呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)肝臟放療精度的影響［8］。常用ITV 外擴(kuò)5 mm 形成計(jì)劃靶區(qū)（Plan Target Volume, PTV）（ITV-PTV 外擴(kuò)5 mm）考慮擺位引起的誤差，保證ITV 獲得足夠劑量［9］。但是，實(shí)際放療中患者的呼吸運(yùn)動(dòng)幅度與基線位置會(huì)發(fā)生改變，影像引導(dǎo)放療下ITV-PTV 外擴(kuò)邊界需要考慮補(bǔ)償這種運(yùn)動(dòng)幅度與基線改變的不確定度。本中心數(shù)據(jù)表明在肝癌SBRT 放療中，ITV-PTV 在左右（ML）和前后（AP）方向需要外擴(kuò)4 mm，頭腳方向（SI）外擴(kuò)7 mm。這種非均勻外擴(kuò)靶區(qū)體積與常規(guī)PTV 均勻外擴(kuò)5 mm 相比增加了7.9%，這可能增加正常肝組織的受照劑量，加重放療的毒副作用，降低療效和患者的生存質(zhì)量［10］。因此，需要一種方法在考慮這種非均勻幾何不確定性的同時(shí)盡量減少正常組織的照射劑量。魯棒優(yōu)化是一種將幾何不確定性考慮在內(nèi)的計(jì)劃優(yōu)化，通過極小極大優(yōu)化方法將優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)中最壞的場(chǎng)景進(jìn)行優(yōu)化，這些場(chǎng)景可能包括患者的擺位誤差（擺位不確定度）、呼吸運(yùn)動(dòng)、CT密度刻度等［11-12］?；贗TV 計(jì)劃的魯棒優(yōu)化可以應(yīng)用于減少正常組織的劑量，同時(shí)發(fā)生擺位錯(cuò)誤時(shí)保持劑量覆蓋率［13-15］。本文采用幾何不確定性的魯棒優(yōu)化對(duì)肝癌SBRT 進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，比較ITV-PTV 外擴(kuò)5 mm進(jìn)行常規(guī)優(yōu)化計(jì)劃與魯棒優(yōu)化計(jì)劃的劑量學(xué)差異，并分析不同擺位不確定度下劑量分布的魯棒性。

1 材料與方法

1.1 病例選擇與靶區(qū)勾畫

本研究經(jīng)四川大學(xué)華西倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取12 例SBRT-VMAT 肝癌患者進(jìn)行分析，其中男5 例，女7 例，中位年齡66 歲，ITV 體積平均值為59.85 cm3（9.35～323.93 cm3），PTV 體積平均值為103.71 cm3（33.19～459.76 cm3）。患者均采用GE Revolution CT（GE Medical Systems,Milwaukee,WI）結(jié)合實(shí)時(shí)位置管理系統(tǒng)（Real-Time Position Management）（Varian,PaloAlto, CA）進(jìn)行4DCT 定位增強(qiáng)掃描；4DCT 定位時(shí)，患者均采用仰臥位，熱塑體模進(jìn)行體位固定，雙手上舉抱頭，患者上腹部體模挖空放置RPM 紅外反射示蹤標(biāo)記塊，掃描層厚3 mm，后經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將CT 圖像傳輸至RayStation 治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）（版本4.7.5,RaySearch Medical Laboratories AB, Stockholm,Sweden）進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)。由經(jīng)驗(yàn)豐富的放射治療臨床醫(yī)師在20% 吸氣相計(jì)劃CT 上勾畫大體靶區(qū)（Gross Target Volume,GTV），變形映射到其它時(shí)相生成ITV，ITV-PTV 邊界外擴(kuò)5 mm。OAR 勾畫包括正常肝、胃、食管、脊髓。

1.2 基于ITV-PTV外擴(kuò)5 mm的常規(guī)優(yōu)化設(shè)計(jì)

利用Raystation 計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)雙弧VMAT 計(jì)劃，先由181°順時(shí)針方向轉(zhuǎn)到30°，再由30°逆時(shí)針方向轉(zhuǎn)到181°，采用卷積疊加劑量計(jì)算方法，盡量減少對(duì)側(cè)正常組織的照射［16］。靶區(qū)處方劑量為50 Gy，單次為10 Gy，共5 次；優(yōu)化的目標(biāo)使95%的PTV 不低于處方劑量，并將ITV的相關(guān)劑量學(xué)參數(shù)與魯棒優(yōu)化計(jì)劃進(jìn)行對(duì)比。PTV 由ITV 均勻外放5 mm 得到，設(shè)計(jì)基于PTV 優(yōu)化的計(jì)劃，記為PTV-Based Plan。OAR限量為正常肝（肝臟體積減去GTV 的體積），正常肝體積超過700 mL，平均劑量小于15 Gy，正常肝體積大于800 mL，平均體積小于18 Gy［17-18］；胃、食管最大劑量均應(yīng)小于30 Gy，脊髓最大劑量小于20 Gy［19］。

1.3 基于幾何不確定性魯棒性優(yōu)化設(shè)計(jì)

為了在常規(guī)外擴(kuò)邊界不起作用的情況下創(chuàng)建穩(wěn)健性計(jì)劃，Raystation 提供了一種極小極大的優(yōu)化方法，將目標(biāo)函數(shù)中最壞的場(chǎng)景進(jìn)行優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了魯棒性的優(yōu)化方法，該方法明確地考慮了可能存在誤差的影響，然后，優(yōu)化引擎將努力尋找能夠抵御這些影響的計(jì)劃。其具體公式為：

其中，W代表權(quán)重，f是目標(biāo)函數(shù)，不確定性情形的集合S由具體情形s的離散組合構(gòu)成，每種情形決定了一種特定的誤差情況，如擺位、組織密度或者定位圖像畸變等不確定性情況；X是一組可行變量（如IMRT葉片位置及子野權(quán)重，或者IMRP 中的束斑權(quán)重）；d（x;s）是以變量x和場(chǎng)景s為函數(shù)的劑量分布。如果考慮n種不確定性的魯棒性函數(shù)f1,f2,…,fn，則最大誤差情形即是這些不確定性的權(quán)重和∑Wifi（d（x;s））。最大誤差情形即是max∑Wifi（d（x;s））最大值的情形，增加對(duì)不確定性中最壞情形的懲罰，得到最小值min max∑Wifi［d（x;s）］。

本文魯棒性優(yōu)化計(jì)劃包括基于ITV 非均勻幾何不確定性（本中心計(jì)算的不確定性值：進(jìn)出方向7 mm，左右和前后方向4 mm）的魯棒優(yōu)化（圖1a），記為Robust Planactual；基于ITV 均勻5 mm 幾何不確定性的魯棒優(yōu)化，記為Robust Plan5mm（圖1b）。靶區(qū)處方劑量、計(jì)劃目標(biāo)以及危及器官受量，設(shè)置方法同本文1.2節(jié)相同且劑量計(jì)算算法相同。

圖1 幾何不確定性設(shè)置Figure 1 Geometric uncertainty settings

1.4 計(jì)劃評(píng)估

對(duì)比觀察3 種優(yōu)化計(jì)劃的截面劑量分布和劑量體積直方圖，分析ITV（包括基于ITV-PTV 外擴(kuò)5 mm進(jìn)行常規(guī)優(yōu)化的計(jì)劃）劑量和OAR 受量。ITV 分析指標(biāo)為ITVD99%、ITVD98%、ITVD95%、ITVD2%、適形度指數(shù)（ITV：CI）、均勻性指數(shù)（ITV：HI）、V2500。OAR評(píng)估指標(biāo)為正常肝平均劑量、胃、食管以及脊髓。其中ITV：CI的公式為：

其中，VR表示處方劑量線包繞的體積，VT表示靶區(qū)體積，CI越接近1，適形度越好。

其中，D2%、D98%、D50%分別表示占2%、98%、50%的ITV體積所受的劑量。HI 越接近0，靶區(qū)內(nèi)劑量越均勻，劑量分布越合理。

1.5 魯棒性量化評(píng)估

為分析不同擺位誤差（擺位不確定度）對(duì)劑量分布的影響，分別對(duì)PTV-Based Plan、Robust Planactual、Robust Plan5mm3 種優(yōu)化方法在左右、前后、進(jìn)出方向分別設(shè)置均勻4、5、7 mm 的擺位不確定度計(jì)算擾動(dòng)劑量，從而模擬實(shí)際中可能出現(xiàn)的擺位誤差。采用劑量-體積直方圖帶寬（DVHBW）對(duì)不同優(yōu)化計(jì)劃進(jìn)行評(píng)估，選取在DVH 中ITV 更敏感的D99%、D98%、D95%評(píng)估魯棒優(yōu)化對(duì)擺位誤差的魯棒性［14］。其中DVHBW的公式表達(dá)為：

其中，x值為99%、98%、95%；s表示不同的擺位不確定度組，分別為4、5、7 mm，表示在不同擺位誤差下DVH參數(shù)。每一組都會(huì)有3個(gè)不同的DVHBW，分別為D99%、D98%及D95%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行配對(duì)非參數(shù)Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療計(jì)劃

3種優(yōu)化計(jì)劃的評(píng)估數(shù)據(jù)見表1，所有OAR的劑量限制均滿足臨床要求。Robust Plan5mm和Robust Planactual的ITVD99%、ITVD98%、ITVD50%和ITVD2%相對(duì)于PTV-Based Plan具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Robust Plan5mm的ITVD99%、ITVD98%、ITVD50%和ITVD2%相對(duì)于Robust Planactual沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Robust Plan5mm的正常肝組織平均受量和V2500相對(duì)于PTVBased Plan、Robust Planactual分別下降4.1%、2.5%和5.4%、3.0%，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Robust Planactual相對(duì)于PTVBased Plan的正常肝組織平均受量和V2500不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但下降了1.6%和2.5%；PTV-Based Plan、Robust Planactual、Robust Plan5mm的HI不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Robust Plan5mm和Robust Planactual相對(duì)于PTV-Based Plan的CI指數(shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第4號(hào)患者的ITV和正常肝組織的劑量分布和DVH見圖2，魯棒優(yōu)化計(jì)劃滿足了靶區(qū)覆蓋，且正常肝組織的劑量要比PTV-Based Plan的低。

表1 12例肝癌患者3種不同優(yōu)化設(shè)計(jì)的靶區(qū)和危及器官比較（± s）Table 1 Comparison of target areas and organs-at-risk among different plans designed by 3 different optimization methods for 12 patients with liver cancer(Mean±SD)

表1 12例肝癌患者3種不同優(yōu)化設(shè)計(jì)的靶區(qū)和危及器官比較（± s）Table 1 Comparison of target areas and organs-at-risk among different plans designed by 3 different optimization methods for 12 patients with liver cancer(Mean±SD)

Robust Plan5 mm：均勻5 mm不確定性魯棒優(yōu)化計(jì)劃；Robust Planactual：非均勻（進(jìn)出方向7 mm，左右和前后方向4 mm）不確定性的魯棒優(yōu)化計(jì)劃；PTV-Based Plan：基于PTV優(yōu)化計(jì)劃；V2500：2 500 cGy所包圍的體積；CI：適形度指數(shù)；HI：均勻性指數(shù)；a：Robust Plan5 mm vs PTV-Based Plan,P＜0.05；b：Robust Plan5 mm vs Robust Planactual,P＜0.05；c：PTV-Based Plan vs Robust Planactual,P＜0.05

指標(biāo)ITV：D99%/cGy P值ac ITV：D98%/cGy ac ITV：D50%/cGy ac ITV：D2%/cGy ac V2500/cm3ab ITV：HI ITV：CI ac正常肝/cGy ab胃/cGy食管/cGy PTV-Based Plan 5 194.5±84.5（5 011.0-5 352.0）5 229.5±74.8（5 129.0-5 385.0）5 480.5±107.5（5 315.0-5 686.0）5 690.7±175.9（5 400.0-5 960.0）419.7±308.3（185.4-1 346.9）0.083±0.027（0.045-0.144）0.98±0.02（0.96-1.01）1 173.9±412.1（426.0-1 699.0）924.7±461.4（224.0-2 012.0）947.6±828.1（15.0-2 683.0）Robust Planactual 5 348.6±92.6（5 223.0-5 540.0）5 385.4±92.3（5 267.0-5 577.0）5 712.1±152.6（5 553.0-6 064.0）5 914.5±240.9（5 375.0-6 309.0）409.2±317.1（168.2-1 368.9）0.099±0.035（0.008-0.162）1.02±0.05（0.91-1.1）1 154.5±397.3（448.0-1 761.0）906.3±420.1（382.0-1 990.0）900.5±773.1（13.0-2 364.0）Robust Plan5 mm 5 338.5±98.7（5 205.0-5 536.0）5 363.8±74.0（5 245.0-5 514.0）5 690.7±132.8（5 490.0-5 904.0）5 918.6±201.4（5 564.0-6 279.0）396.7±317.8（166.3-1 351.7）0.096±0.026（0.043-0.151）1.00±0.04（0.96-1.11）1 125.1±416.0（437.0-1 780.0）896.2±421.1（310.0-1 957.0）923.7±801.7（10.0-2 507.0）

圖2 第4號(hào)患者3種優(yōu)化計(jì)劃劑量分布圖和DVH圖Figure 2 Dose distributions and DVH of 3 kinds of optimization plans for patient No.4

2.2 擾動(dòng)劑量評(píng)估

圖3左上、中上、右上是對(duì)同一病人（第4號(hào)患者）相對(duì)于等中心向右均勻移動(dòng)5 mm不確定度來模擬擺位誤差而產(chǎn)生的擾動(dòng)劑量分布圖，圖3左下、中下、右下是3種優(yōu)化計(jì)劃相對(duì)于等中心前后、左右、進(jìn)出方向均勻偏移5 mm的DVH圖（實(shí)線為名義計(jì)劃，虛線為擾動(dòng)計(jì)劃）?？梢钥闯鯬TV-Based Plan靶區(qū)內(nèi)的高量偏離出靶區(qū)更多，而Robust Planactual、Robust Plan5mm受到的影響幾乎沒有或者很小，同時(shí)低劑量區(qū)和正常組織受量，Robust Planactual、Robust Plan5mm均比PTV-Based Plan更低。

圖3 第4號(hào)患者擾動(dòng)劑量分布圖和DVH圖Figure 3 Perturbation dose distributions and DVH of patient No.4

圖4是用DVHBW 差值來分析4、5、7 mm 3 種擺位不確定度生成的擾動(dòng)劑量的魯棒性，其中5 mm-D99%基于PTV-Based Plan 的DVHBW 差值高于Robust Planactual的DVHBW 差值，Robust Planactual的DVHBW 差值高于Robust Plan5mm的DVHBW 差值，5 mm-D98%和5 mm-D95%同樣遵循這個(gè)規(guī)律；對(duì)于相同計(jì)劃同一擺位不確定度，其ITVD99%、ITVD98%相對(duì)于ITVD95%的DVHBW 差值更大，4 mm 擺位誤差組和7 mm擺位誤差組的結(jié)果與5 mm擺位誤差組相似。

圖4 4、5、7 mm擺位不確定度DVHBW 差值圖Figure 4 DVHBW differences under setup uncertainties of 4,5,7 mm

3 討論

腫瘤隨呼吸運(yùn)動(dòng)發(fā)生位移導(dǎo)致肝癌SBRT 中存在許多不確定性，但采用呼吸運(yùn)動(dòng)管理、計(jì)劃優(yōu)化策略及影像引導(dǎo)可以減少這些不確定性，保證最終的放療劑量［20］。在采用相同呼吸運(yùn)動(dòng)管理（4DCT 掃描）及影像引導(dǎo)的前提下，本文對(duì)比了基于PTV 優(yōu)化計(jì)劃和兩種不同不確定性魯棒優(yōu)化的SBRT 計(jì)劃質(zhì)量和穩(wěn)健性。通過對(duì)ITV 劑量覆蓋，正常肝、HI、CI、OAR 的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)比較，Robust Planactual和Robust Plan5mm相對(duì)于PTV-Based Plan 的ITV 劑量覆蓋和CI具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，魯棒優(yōu)化計(jì)劃優(yōu)于傳統(tǒng)PTV 外擴(kuò)計(jì)劃。這與Shang 等［14］在非小細(xì)胞肺癌魯棒優(yōu)化和Hongo 等［21］在乳腺癌魯棒優(yōu)化的結(jié)果相似。兩種不同不確定性魯棒優(yōu)化與傳統(tǒng)ITV-PTV 外擴(kuò)5 mm 的優(yōu)化計(jì)劃相比，結(jié)合ITV劑量覆蓋以及正常肝組織平均受量和V2500的劑量分布，說明魯棒優(yōu)化計(jì)劃滿足肝癌SBRT 要求的同時(shí)，能夠?qū)⒄＝M織的照射劑量控制在可接受范圍，這與Fredriksson等［11］的結(jié)論一致。

在常規(guī)放療中分次間的幾何不確定性因素受擺位誤差、腫瘤體積和形狀改變、呼吸基線漂移等影響最大，而本文中涉及的4DCT 定位可以有效降低這種誤差對(duì)劑量的影響。Biston 等［22］認(rèn)為魯棒優(yōu)化技術(shù)在大分割的光子放射治療中可以有效提高治療質(zhì)量。本文中的非均勻幾何不確定性參數(shù)設(shè)置是由本中心結(jié)合臨床工作經(jīng)驗(yàn)對(duì)肝癌SBRT 分次內(nèi)呼吸運(yùn)動(dòng)計(jì)算的不確定性值，可以補(bǔ)償在影像引導(dǎo)下患者呼吸運(yùn)動(dòng)基線在分次內(nèi)的偏移。通過設(shè)置不同擺位不確定度計(jì)算出擾動(dòng)劑量從而模擬位置偏差對(duì)靶區(qū)劑量的影響，并用DVHBW 進(jìn)行評(píng)估，由圖4可以看出基于PTV 優(yōu)化計(jì)劃和兩種魯棒優(yōu)化計(jì)劃都隨著擺位不確定度的增大其DVHBW 差值逐漸增大，由于ITVD99%、ITVD98%對(duì)偏移值的敏感程度更高，ITVD99%、ITVD98%相對(duì)于ITVD95%的DVHBW 差值更大，但魯棒優(yōu)化計(jì)劃的存在使得擺位不確定度的DVHBW 差值偏小，提供了更有效的魯棒性。如果按Robust Planactual的非均勻不確定性進(jìn)行ITV-PTV 外擴(kuò)，使PTV 體積增加了7.9%，但Robust Planactual的DVHBW 差值依然比PTV-Based Plan 的DVHBW 差值小。這也說明即使本中心計(jì)算的肝臟SBRT 中幾何不確定性有所增加，但魯棒優(yōu)化計(jì)劃能夠保證靶區(qū)的覆蓋，不會(huì)存在漏射情況，同時(shí)對(duì)于擺位不確定度的增大提供了更有效的穩(wěn)健性［23］。Robust Planactual相對(duì)于Robust Plan5mm的ITV劑量覆蓋和CI不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)與Robust Planactual在頭腳方向的不確定性較Robust Plan5mm更大（7 mmvs5 mm）而在左右與前后方向更?。? mmvs5 mm）有關(guān)。

本文通過4DCT 定位，生成ITV 考慮了患者呼吸運(yùn)功這一不確定性因素對(duì)于靶區(qū)劑量分布的影響，這也是Unkelbach 等［12］在2018年的報(bào)道中提出補(bǔ)償呼吸運(yùn)動(dòng)3 大策略之一。本文旨在對(duì)比魯棒優(yōu)化相對(duì)于基于PTV 常規(guī)優(yōu)化對(duì)劑量的影響，以及不同位置偏移的魯棒性分析，故Robust Planactual的不確定性體積相對(duì)于Robust Plan5mm增加了7.9%，使得與Robust Plan5mm的ITV 靶區(qū)劑量分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，幾何不確定性體積的大小對(duì)計(jì)劃劑量分布的影響可作為另一研究。同時(shí)，3 組計(jì)劃的食管、胃、脊髓的照射劑量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與靶區(qū)在肝臟中所處的位置與OAR的距離有關(guān)。

4 結(jié)論

在肝臟SBRT 治療中，采用魯棒優(yōu)化能夠提高靶區(qū)劑量分布質(zhì)量，即使在擺位不確定有所增加的情況，仍可以保證ITV的劑量覆蓋同時(shí)不增加正常組織的照射劑量。