基于迭代更新模型的鼻咽癌自動(dòng)計(jì)劃質(zhì)量研究

王藝璇，朱金漢，張丹丹，鄧小武，周凌宏

1.南方醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，廣東廣州 510515；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科/華南腫瘤學(xué)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室/腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東廣州 510060

前言

鼻咽癌是我國(guó)常見的頭頸部惡性腫瘤，主要發(fā)生在中國(guó)南方、東南亞、北非和阿拉斯加地區(qū)［1］。由于鼻咽癌的生物學(xué)特性和鼻咽解剖位置的特殊性，調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)成了其目前最佳的治療技術(shù)［2］。早期的多篇文獻(xiàn)報(bào)道表明，經(jīng)調(diào)強(qiáng)放射治療后，鼻咽癌的局部控制率可達(dá)到90%以上。而計(jì)劃設(shè)計(jì)的質(zhì)量是腫瘤治療效果的關(guān)鍵因素之一［3-7］。

目前國(guó)內(nèi)的放射治療水平參次不齊，尤其是物理師/劑量師的計(jì)劃設(shè)計(jì)水平，往往成了導(dǎo)致各放療單位鼻咽癌預(yù)后差異大的重要因素之一。另一方面，由于自適應(yīng)放療（Adaptivera-diotherapy,ART）能明顯減少正常組織毒性和提高腫瘤控制率，因此成為放療技術(shù)發(fā)展的趨勢(shì)之一，放療中修改計(jì)劃，甚至重新設(shè)計(jì)放療計(jì)劃將會(huì)變得越來越頻繁，這將使鼻咽癌自動(dòng)計(jì)劃設(shè)計(jì)的需求日益迫切［8-11］。

目前能夠?qū)崿F(xiàn)自動(dòng)計(jì)劃的方式主要有：①基于計(jì)算機(jī)循環(huán)優(yōu)化算法，如Pinnacle Auto Planning；②基于經(jīng)驗(yàn)計(jì)劃的自動(dòng)計(jì)劃，如瓦里安的Eclipse Rapid Plan［12］。其中基于經(jīng)驗(yàn)計(jì)劃的自動(dòng)計(jì)劃，也稱為基于先驗(yàn)知識(shí)的計(jì)劃（Knowledge Based Planning），是現(xiàn)今自動(dòng)計(jì)劃的主要方法。該方法根據(jù)已有的經(jīng)驗(yàn)知識(shí)建立數(shù)據(jù)庫(kù)，預(yù)測(cè)新計(jì)劃并得出最佳的劑量。其中危及器官劑量體積直方圖（Dose Volume Histogram,DVH）的預(yù)測(cè)是通過病人器官結(jié)構(gòu)的信息來評(píng)估的。而事實(shí)上，基于先驗(yàn)知識(shí)的自動(dòng)計(jì)劃優(yōu)化模型的構(gòu)建對(duì)最終優(yōu)化結(jié)果有著很大的影響。所以建立一個(gè)好的模型對(duì)Rapid Plan 的實(shí)現(xiàn)至關(guān)重要，而優(yōu)質(zhì)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)是建立好模型的關(guān)鍵之一［13-15］。

本文筆者使用一種新的迭代更新方法來提高模型質(zhì)量，在減少建模工作量的同時(shí)，有效提高建模數(shù)據(jù)的質(zhì)量，減少因訓(xùn)練數(shù)據(jù)質(zhì)量差異所造成模型的不穩(wěn)定性。預(yù)期結(jié)果可以有效改善自動(dòng)計(jì)劃的預(yù)測(cè)能力及自動(dòng)計(jì)劃引導(dǎo)的計(jì)劃質(zhì)量，在臨床上推廣和應(yīng)用具有重要的意義。

1 材料與方法

1.1 臨床計(jì)劃篩選及計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估

選取2018年1月～2019年12月在中山大學(xué)腫瘤防治中心接受調(diào)強(qiáng)放射治療的鼻咽癌患者117 例，參考Jin 等［16-18］對(duì)計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估方法的研究以及RTOG Protocol 0615 報(bào)告來制定計(jì)劃質(zhì)量評(píng)估指標(biāo)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如式（1）所示：

其中，wi和wj是打分權(quán)重。Xi為靶區(qū)計(jì)算指標(biāo)，N為靶區(qū)總指標(biāo)個(gè)數(shù)。Xj為危及器官指標(biāo)，M為危及器官總指標(biāo)個(gè)數(shù)。該函數(shù)靶區(qū)作為一個(gè)加分參數(shù)，危及器官作為一個(gè)罰分參數(shù)，體現(xiàn)了在盡可能保證靶區(qū)效果同時(shí)降低危及器官劑量。117例鼻咽癌患者均接受根治性放療，各靶區(qū)和危及器官劑量標(biāo)準(zhǔn)詳見表1。

表1 鼻咽癌靶區(qū)和危及器官劑量標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Dose limits for target areas and organs-atrisk in patients with nasopharyngeal carcinoma

1.2 自動(dòng)計(jì)劃建模

自動(dòng)計(jì)劃通過Eclipse（13.6）的Rapid Plan自動(dòng)計(jì)劃模塊完成。將計(jì)劃的CT 圖像、勾畫輪廓、劑量、DVH 等導(dǎo)入到Rapid Plan 自動(dòng)計(jì)劃模塊，訓(xùn)練并核實(shí)，最終形成基于輸入數(shù)據(jù)的鼻咽癌調(diào)強(qiáng)計(jì)劃自動(dòng)優(yōu)化模型，此模型的建立基于對(duì)過去治療計(jì)劃數(shù)據(jù)的分析和萃取，即用大數(shù)據(jù)分析方法對(duì)計(jì)劃的靶區(qū)、正常組織位置關(guān)系及DVH 進(jìn)行回歸分析，得到每一個(gè)解剖結(jié)構(gòu)的DVH與幾何條件關(guān)聯(lián)參數(shù)。

1.3 模型迭代方法

模型迭代整體方法如下：（1）基于原臨床計(jì)劃進(jìn)行打分，并設(shè)定分?jǐn)?shù)閾值選取入組建模計(jì)劃，獲得初始模型A1。（2）第i次（i=2或3）迭代針對(duì)i-1次未入組計(jì)劃，通過i-1 建立的模型重新輔助優(yōu)化計(jì)劃并經(jīng)高年資物理師手工微調(diào)生成新的計(jì)劃，與之前入組計(jì)劃一起進(jìn)行打分排序，重新篩選新的入組計(jì)劃，依次得到模型A2、A3。（3）每次迭代都比i-1次迭代提高入組分?jǐn)?shù)閾值，使得訓(xùn)練集的整體分?jǐn)?shù)不斷提高，A3為最終模型。

1.4 模型驗(yàn)證

選取20 例鼻咽癌病例對(duì)本研究的迭代更新模型進(jìn)行自動(dòng)計(jì)劃優(yōu)化測(cè)試。測(cè)試計(jì)劃均采用與模型樣本相同的能量、處方、布野及優(yōu)化算法。比較原手工設(shè)計(jì)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃與3種模型自動(dòng)計(jì)劃的差異，對(duì)其打分評(píng)估，并比較具體DVH參數(shù)，驗(yàn)證此自動(dòng)計(jì)劃模型在鼻咽癌調(diào)強(qiáng)計(jì)劃中的可行性和可靠性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)4 組計(jì)劃的劑量學(xué)參數(shù)進(jìn)行兩兩比較分析，并采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 模型迭代入組分?jǐn)?shù)閾值及入組計(jì)劃數(shù)

模型A1 選取分?jǐn)?shù)大于30 分的計(jì)劃72 例；模型A2 選取分?jǐn)?shù)大于35 分的計(jì)劃82 例；模型A3 選取分?jǐn)?shù)大于40 分的計(jì)劃100 例。A3 為迭代結(jié)束最終模型。

2.2 不同計(jì)劃組中計(jì)劃質(zhì)量的綜合評(píng)價(jià)比較

對(duì)20 例測(cè)試病例進(jìn)行打分。圖1列出20 例測(cè)試病例原手工計(jì)劃與3個(gè)模型評(píng)分結(jié)果。表2為4組計(jì)劃分?jǐn)?shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果。最終迭代結(jié)果模型A3平均分?jǐn)?shù)高于原手工計(jì)劃，3 個(gè)迭代模型間，A2 模型平均分?jǐn)?shù)高于A1，A3 模型平均分?jǐn)?shù)高于A2，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 20例測(cè)試計(jì)劃分?jǐn)?shù)柱狀圖Figure 1 Test plan score histogram of 20 cases

表2 4組計(jì)劃分?jǐn)?shù)比較分析（± s，分)Table 2 Comparison of average scores of 4 sets of plans(Mean±SD,score)

表2 4組計(jì)劃分?jǐn)?shù)比較分析（± s，分)Table 2 Comparison of average scores of 4 sets of plans(Mean±SD,score)

原手工計(jì)劃A1 A2 A3 40.29±12.86 42.09±12.31 45.34±13.31 46.84±13.09 P值原手工計(jì)劃vs A3 0.000 A1 vs A2 0.000 A2 vs A3 0.004

2.3 不同計(jì)劃組中計(jì)劃靶區(qū)的劑量學(xué)參數(shù)比較

4個(gè)組別中20例測(cè)試計(jì)劃所有靶區(qū)的劑量覆蓋均能滿足臨床要求。PTVnx的V70Gy箱型圖、PTV1的V60Gy箱型圖、PTV2的V54Gy箱型圖見圖2。表3為4組計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)比較。其中PTVnx的V70Gy以及PTV1的V60Gy，A3 模型與原手工計(jì)劃相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但均值差異沒有超過1%。對(duì)于靶區(qū)PTV2的V54Gy，A1、A2、A3 3個(gè)模型自動(dòng)計(jì)劃結(jié)果均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

圖2 4組計(jì)劃的靶區(qū)參數(shù)箱型圖Figure 2 Box diagrams of the corresponding parameters of target areas in 4 sets of plans

表3 4組計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)比較（± s，%)Table 3 Comparison of dosimetric parameters of target areas in 4 sets of plans(Mean±SD,%)

表3 4組計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)比較（± s，%)Table 3 Comparison of dosimetric parameters of target areas in 4 sets of plans(Mean±SD,%)

P值靶區(qū)參數(shù)原手工計(jì)劃A1 A2 A3原計(jì)劃vs A3 0.007 0.001 0.882 A1 vs A2 0.607 0.695 0.140 PTVnx PTV1 PTV2 V70 Gy V60 Gy V54 Gy 98.97±0.69 99.32±0.72 98.02±0.87 99.45±0.50 98.42±1.01 98.60±0.60 99.51±0.48 98.53±1.31 98.33±0.64 99.51±0.48 98.14±1.43 97.99±0.83 A2 vs A3 0.971 0.144 0.060

2.4 4組計(jì)劃危及器官劑量學(xué)參數(shù)比較

腦干的V54Gy、脊髓的Dmax、視交叉的Dmax、左右視神經(jīng)的Dmax、左右顳葉的V60Gy和左側(cè)腮腺的Dmean等危及器官的自動(dòng)計(jì)劃與原計(jì)劃相比有下降趨勢(shì)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各參數(shù)箱型圖見圖3。危及器官劑量學(xué)參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析見表4。

表4 4組計(jì)劃危及器官劑量學(xué)參數(shù)比較（± s）Table 4 Comparison of dosimetric parameters of organs-at-risk in 4 sets of plans(Mean±SD)

表4 4組計(jì)劃危及器官劑量學(xué)參數(shù)比較（± s）Table 4 Comparison of dosimetric parameters of organs-at-risk in 4 sets of plans(Mean±SD)

P值危及器官參數(shù)原手工計(jì)劃A1 A2 A3 A1 vs A2 0.532 0.000 0.206 0.163 0.002 0.116 0.000 0.000 0.466 0.179 0.024腦干脊髓左晶體右晶體左視神經(jīng)右視神經(jīng)左腮腺右腮腺左顳葉右顳葉視交叉V54 Gy/%Dmax/Gy Dmax/Gy Dmax/Gy Dmax/Gy Dmax/Gy Dmean/Gy Dmean/Gy V60 Gy/%V60 Gy/%Dmax/Gy 1.64±2.29 36.22±1.73 7.25±1.74 7.51±2.12 34.82±17.23 32.37±18.39 37.93±3.31 39.65±3.90 0.66±1.09 1.28±1.75 35.82±19.45 0.25±0.57 39.82±1.68 7.69±2.19 7.44±2.49 31.30±16.52 28.66±16.84 37.11±3.70 44.56±5.06 0.54±1.67 1.21±1.67 31.70±18.42 0.21±0.45 33.55±1.60 7.49±1.96 7.69±2.49 28.05±13.76 27.85±16.77 36.34±3.69 39.31±3.75 0.51±1.01 1.09±1.69 28.58±16.34 0.13±0.33 31.73±3.47 7.41±1.92 7.46±2.38 27.47±13.04 25.92±15.09 35.86±1.08 39.43±3.02 0.42±0.83 1.07±1.53 22.71±11.54原計(jì)劃vs A3 0.004 0.000 0.267 0.711 0.001 0.001 0.002 0.662 0.008 0.011 0.000 A2 vs A3 0.078 0.032 0.518 0.062 0.574 0.023 0.236 0.669 0.156 0.679 0.006

圖3 4組計(jì)劃的危及器官參數(shù)箱型圖Figure 3 Box diagrams of the corresponding parameters of organsat-risk in 4 sets of plans

3 討論

本文提出一種基于迭代更新模型的鼻咽癌自動(dòng)計(jì)劃方法，由于鼻咽癌病例的復(fù)雜性和特殊性，其調(diào)強(qiáng)自動(dòng)計(jì)劃中的優(yōu)化結(jié)果也不是一次形成的，其優(yōu)化過程往往2～3 次的微調(diào)?；赪u 等［19］已經(jīng)證明通過建立包含高質(zhì)量計(jì)劃的數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建模型能夠在腹部腫瘤中準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)危及器官的最低劑量。然而，目前的研究中對(duì)如何改善基于先驗(yàn)知識(shí)的自動(dòng)計(jì)劃優(yōu)化模型并未過多關(guān)注。因此本研究以鼻咽癌調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃作為切入點(diǎn)進(jìn)行研究。

目前調(diào)試模型的方法通常是通過檢查模型符合度、強(qiáng)影響點(diǎn)等方法排除或修改異常計(jì)劃，達(dá)到逐步改善模型預(yù)測(cè)能力的目的。然而這種方法耗時(shí)長(zhǎng)且過程繁瑣。本文通過一種新的迭代更新方法來提高模型質(zhì)量，借助自動(dòng)計(jì)劃指導(dǎo)輔助，產(chǎn)生質(zhì)量更優(yōu)的計(jì)劃，通過迭代更新的方法改變初始模型中訓(xùn)練集來提高模型質(zhì)量和預(yù)測(cè)能力，簡(jiǎn)化了模型調(diào)試的過程，減少建模工作量的同時(shí)又提高了模型的質(zhì)量和預(yù)測(cè)能力。本研究結(jié)果顯示模型A1、A2、A3 通過更新迭代對(duì)計(jì)劃預(yù)測(cè)能力有顯著提高，測(cè)試?yán)C合得分情況呈上升趨勢(shì)（表2），分別為（42.09±12.31）、（45.34±13.31）、（46.84±13.09）分。對(duì)于靶區(qū)劑量覆蓋來說，模型A1、A2、A3 所有靶區(qū)都能滿足臨床要求，且兩兩之間的差異很小。對(duì)于危及器官來說，通過迭代，模型具有更好的表現(xiàn)。其中對(duì)于脊髓的Dmax以及右側(cè)腮腺的Dmean，第一次迭代模型A1 自動(dòng)計(jì)劃設(shè)計(jì)結(jié)果甚至高于原手工計(jì)劃，經(jīng)過模型迭代后，其結(jié)果逐漸下降。同時(shí)視交叉的Dmax，左側(cè)腮腺的Dmean以及左右側(cè)視神經(jīng)的Dmax，經(jīng)過迭代均有顯著下降。

自動(dòng)計(jì)劃近年來逐步發(fā)展，在鼻咽癌、宮頸癌、前列腺癌、乳腺癌、直腸癌、食管癌等調(diào)強(qiáng)放療中的應(yīng)用在國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道［20-24］。目前國(guó)內(nèi)學(xué)者任江平等［10］基于Rapid Plan 優(yōu)化模塊，通過建立優(yōu)化模型，設(shè)置優(yōu)化參數(shù)產(chǎn)生的鼻咽癌調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，可以達(dá)到比常規(guī)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃更佳的靶區(qū)劑量分布結(jié)果，并且更好地降低正常組織的劑量，同時(shí)獲得比常規(guī)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃更高的優(yōu)化效率和計(jì)劃執(zhí)行效率，在鼻咽癌的調(diào)強(qiáng)計(jì)劃優(yōu)化中是切實(shí)可行的。國(guó)內(nèi)學(xué)者黃付靜等［25］基于先驗(yàn)知識(shí)的宮頸癌調(diào)強(qiáng)計(jì)劃行自動(dòng)優(yōu)化的可行性研究，認(rèn)為宮頸癌術(shù)后基于先驗(yàn)知識(shí)的調(diào)強(qiáng)計(jì)劃自動(dòng)優(yōu)化結(jié)果，可以達(dá)到與常規(guī)調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃相似的靶區(qū)劑量分布，并能夠降低危及器官的受照劑量，在計(jì)劃優(yōu)化應(yīng)用中是可行的。Wu 等［26］報(bào)道，在直腸癌的調(diào)強(qiáng)計(jì)劃自動(dòng)優(yōu)化過程中，人工常規(guī)設(shè)計(jì)與模型優(yōu)化得到的靶區(qū)劑量分布相近，但模型優(yōu)化得到的計(jì)劃正常器官的劑量顯著低于常規(guī)臨床計(jì)劃，降低了10.77%～18.65%。

本研究針對(duì)鼻咽癌調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃，通過應(yīng)用Rapid Plan 優(yōu)化模塊，進(jìn)行迭代更新模型的方法進(jìn)行建模，最終通過3 次迭代建立迭代模型A3。最終迭代模型A3 的評(píng)分（46.84±13.09）分均優(yōu)于原手工計(jì)劃（40.29±12.86）分，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該結(jié)果與前面其他研究組給出結(jié)果一致。具體對(duì)于靶區(qū)覆蓋率，從圖2可看出，模型A3 的PTVnxV70Gy，具有更好的覆蓋率，對(duì)于危及器官來說模型A3 的腦干V54Gy、脊髓的Dmax、右側(cè)腮腺的Dmean、左右顳葉的V60Gy、左右視神經(jīng)以及視交叉的Dmax均低于原手工計(jì)劃，可見雖然原手工計(jì)劃的參數(shù)可以滿足臨床要求，但以上危及器官在確保靶區(qū)覆蓋的同時(shí)還是具有一定的下降空間，即原手工計(jì)劃的質(zhì)量有進(jìn)一步提高的空間。因此，基于解剖特性和先驗(yàn)知識(shí)的自動(dòng)計(jì)劃Rapid Plan 優(yōu)化模塊產(chǎn)生的鼻咽癌調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，均可以達(dá)到臨床治療需要。且可以進(jìn)一步輔助物理師/劑量師設(shè)計(jì)更加優(yōu)質(zhì)的計(jì)劃，同時(shí)也可以作為一種計(jì)劃質(zhì)量保證的工具，保證用于治療的計(jì)劃質(zhì)量。

4 結(jié)論

綜上所述，基于迭代更新模型的方法可以提升入組訓(xùn)練集的計(jì)劃質(zhì)量，從而不斷提升模型的質(zhì)量，該方法可以有效改善自動(dòng)計(jì)劃的預(yù)測(cè)能力及自動(dòng)計(jì)劃引導(dǎo)的計(jì)劃質(zhì)量，最終獲得優(yōu)質(zhì)的調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，從而有效地輔助物理師/劑量師進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，確保治療計(jì)劃的高質(zhì)量，其在臨床推廣和應(yīng)用對(duì)鼻咽癌的治療效果具有重要意義。