基于深度學(xué)習(xí)方法的食管癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療三維劑量分布預(yù)測

王文成，周解平，張朋，吳愛林，吳愛東，

1.安徽醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，安徽合肥 230032；2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科，安徽合肥 230001

前言

調(diào)強(qiáng)適形放射治療（IMRT）在降低腫瘤周圍正常組織受射劑量的同時也為靶區(qū)提供高度適形的劑量分布。而調(diào)強(qiáng)放療計劃設(shè)計過程中，物理師根據(jù)醫(yī)生的處方劑量要求，憑借個人計劃設(shè)計經(jīng)驗花費(fèi)大量時間不斷嘗試和修改優(yōu)化函數(shù)以期獲得最優(yōu)放療計劃。研究表明，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及不同物理師之間由于經(jīng)驗、水平、技巧運(yùn)用和熟練程度的差異，設(shè)計出的IMRT 計劃質(zhì)量參差不齊，嚴(yán)重影響患者治療療效［1-4］。近年來，隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)在圖像處理、人臉識別等領(lǐng)域取得不斷的發(fā)展，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)應(yīng)用于對直腸癌、前列腺癌和頭頸癌等腫瘤的劑量分布預(yù)測研究中，并取得一定的成果［5-9］。本文采用基于3D U-Net 以及Residual-Net 殘差網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的3D U-Res-Net 混合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為訓(xùn)練模型，研究將該混合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)應(yīng)用到食管癌的三維劑量分布預(yù)測中，通過建立計算機(jī)斷層掃描（CT）解剖結(jié)構(gòu)圖像和劑量圖像之間的關(guān)系，實現(xiàn)對中上段食管癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療計劃三維劑量分布的精準(zhǔn)預(yù)測。

1 資料與方法

1.1 食管癌患者IMRT計劃及數(shù)據(jù)處理

1.1.1 患者及計劃數(shù)據(jù)收集2016年2月～2020年10月在中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院的中上段食管癌術(shù)后IMRT患者計劃共100例，胸部CT增強(qiáng)等影像資料提示無陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，年齡42～82 歲，中位年齡65歲。隨機(jī)選取其中10 例計劃作為測試集，其余90 例計劃為訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測模型訓(xùn)練，為解決訓(xùn)練數(shù)據(jù)較少可能會導(dǎo)致預(yù)測模型精確度不高的問題，研究中使用基于Python的自編程序?qū)⒂?xùn)練集數(shù)據(jù)按照8：1比例分為訓(xùn)練組和驗證組進(jìn)行九折交叉驗證并分別進(jìn)行訓(xùn)練，得到9個預(yù)測模型，選取一個最優(yōu)模型對測試集病例進(jìn)行三維劑量預(yù)測。所用患者靶區(qū)處方劑量均為95%計劃靶區(qū)體積（PTV）50 Gy/25次，危及器官劑量限量取：心臟V30＜40%、V40＜30%；全肺V20＜25%、V30＜20%、V5＜55%、Dmean＜13 Gy；脊 髓Dmax＜45 Gy。采用飛利浦Pinnacle 9.10 計劃系統(tǒng)，6 MV X 射線共面5 野設(shè)計IMRT 計劃，該組所有計劃劑量常數(shù)參數(shù)均滿足上述處方劑量要求，并均經(jīng)過主任物理師審核確認(rèn)。

1.1.2 計劃數(shù)據(jù)的處理利用Python自編的程序提取IMRT 計劃的CT 影像信息、結(jié)構(gòu)組信息、三維劑量分布信息和適形射束信息，并將這些信息均裁剪成大小為128×128×128、分辨率為2.5 mm×2.5 mm×2.5 mm格式且組成各自的三維矩陣保存作為輸出參數(shù)。具體操作為：（1）CT影像的三維矩陣：將已經(jīng)獲取的CT影像CT值截取至-200～300 HU，并歸一化至-1～1；（2）結(jié)構(gòu)組的三維矩陣：首先找出各結(jié)構(gòu)所對應(yīng)的CT 層面，分別用二進(jìn)制標(biāo)記靶區(qū)PTV 和各危及器官的結(jié)構(gòu)位置，即若對應(yīng)體素存在于某結(jié)構(gòu)中標(biāo)記為1，否則為0；（3）IMRT劑量三維矩陣：將IMRT計劃三維劑量的坐標(biāo)系調(diào)整至CT影像的坐標(biāo)系，劑量歸一至0～1；（4）射束的三維矩陣：采用三維適形放射治療的劑量方法進(jìn)行設(shè)定，其中每個IMRT 計劃的5 個射束各自權(quán)重比例均為20%，其方向、數(shù)量與對應(yīng)IMRT 計劃相同，適形射野尺寸由PTV 射野方向觀投影大小并均勻外放5 mm 形成，在Pinnacle 計劃系統(tǒng)中運(yùn)用卷積疊加算法計算得到最終的三維全空間劑量分布。

1.2 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建與訓(xùn)練

本研究采用以TensorFlow 為后端的Python 深度學(xué)習(xí)庫Keras 構(gòu)建一個基于3D U-Net 和殘差網(wǎng)絡(luò)（Residual-Net）［10］的三維深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)模型（3D U-Res-Net）［11］。3D U-Net 網(wǎng)絡(luò)旨在解決因卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)池化操作而導(dǎo)致的分辨率降低問題，Residual-Net 網(wǎng)絡(luò)為了解決因深度學(xué)習(xí)層數(shù)過深而導(dǎo)致的訓(xùn)練誤差上升的問題，構(gòu)建的混合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分為編碼區(qū)和解碼區(qū)，編碼區(qū)負(fù)責(zé)提取CT 影像、靶區(qū)、危及器官結(jié)構(gòu)和射束信息的三維特征，解碼區(qū)負(fù)責(zé)實現(xiàn)三維特征到劑量分布的回歸擬合。編碼區(qū)由5 個編碼模塊組成，每個編碼模塊還含有不同數(shù)量的殘差塊Res_block。殘差塊采用殘差網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，包含4個卷積層，卷積核大小分別為1×1×1、3×3×3、1×1×1和3×3×3，前4個編碼模塊末端采用大小為3×3×3，步長為2×2×2的卷積操作進(jìn)行下采樣操作；所有卷積層后均采用歸一化和線性修正單元（ReLU）處理，以加快神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的收斂速度。解碼區(qū)包含5個解碼模塊，其中第一個模塊僅包含一個3×3×3 的卷積層，其余4 個模塊均包含一個卷積塊Conv_block，Conv_block 包含3 個卷積層，卷積核大小分別為1×1×1、3×3×3 和3×3×3。前4 個模塊末端還采用大小為3×3×3，步長為2×2×2 的反卷積進(jìn)行上采樣操作；所有（反）卷積層后均執(zhí)行ReLU 操作，基本結(jié)構(gòu)如圖1所示。最終，以3×3×3 卷積層和ReLU操作預(yù)測得到最終劑量［12-13］。在食管癌IMRT劑量預(yù)測的模型訓(xùn)練過程中，CT影像、靶區(qū)、危及器官結(jié)構(gòu)和射束信息的7 類三維矩陣以128×128×128×7 的形式作為輸入，IMRT 劑量的三維矩陣以128×128×128×1的形式輸出，預(yù)測劑量和原臨床劑量的均方差作為損失函數(shù)，采用Adam 優(yōu)化算法訓(xùn)練3D U-Res-Net模型，選取一個最優(yōu)模型對測試集進(jìn)行三維劑量分布預(yù)測。

圖1 本研究使用的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架Figure 1 Deep neural network framework used in the study

1.3 三維劑量分布評估

式中，Dc和Dp分別為體素劑量的臨床值和預(yù)測值，i代表某一體素，n代表所有體素。

采用戴斯相似性系數(shù)（Dice Similarity Coefficient, DSC）及豪斯多夫距離（Hausdorff Distance,HD95）評估預(yù)測和原臨床等三維劑量面的相似程度。DSC計算預(yù)測與臨床劑量面的符合程度：

其中，Sp和Sc分別為預(yù)測和原臨床的三維等劑量面，Sp∩Sc表示兩種計劃95%等劑量面交疊部分體素個數(shù)，Sp+Sc表示總體素個數(shù)。本研究DSC 值介于0～1間，計算的劑量范圍為1～50 Gy，間隔為1 Gy，且DSC值越大，表明兩個樣本的重合度越高。

其中，HD(A,B)是單向距離h(A,B)和h(B,A)中較大的一個，它表征兩個點集之間的最大失配距離，h(A,B)表示A集合的任一點到B集合任意點最小距離集中的最大值，HD 越小，表示A與B重合度越高，即三維等劑量面符合度越好。本研究取HD 最大值的第95百分位數(shù)，即HD95，劑量計算范圍為20～50 Gy，每隔5 Gy取一等劑量面計算相應(yīng)的HD95。

劑量學(xué)參數(shù)評估：確保95% PTV 滿足處方劑量的前提下，分別評估原臨床計劃和預(yù)測計劃中PTV劑量學(xué)參數(shù)D98、D50、D2和Dmean；危及器官劑量學(xué)參數(shù)：心臟V30和V40，脊髓Dmax，全肺V30、V20和V5的值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對t檢驗方法；不符合正態(tài)分布的計量資料用M（Q1,Q3）表示，用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三維劑量分布和DVH預(yù)測結(jié)果比較

從訓(xùn)練生成的9 個預(yù)測模型中選取一個最優(yōu)模型對10 例IMRT 病例進(jìn)行預(yù)測并得到相應(yīng)的劑量分布和DVH 曲線，然后與臨床治療計劃進(jìn)行比較。隨機(jī)選取1 例測試集病例的劑量分布及其DVH 曲線分別如圖2和圖3所示，由圖可知，原臨床與預(yù)測的食管癌計劃三維劑量分布差異較小，兩組計劃PTV 和危及器官的DVH 曲線很大程度上一致且吻合度高，預(yù)測效果良好。經(jīng)數(shù)據(jù)相似性評估分析可知，測試集病例的三維劑量平均預(yù)測偏差-δ為-0.23%～0.78%，MAE 為1.67%～3.07%，兩組計劃等劑量面DSC 除個別病例在50 Gy 附近略有降低外，其余均在0.90 以上，且平均DSC 系數(shù)大于0.91，30 Gy 以下的DSC 達(dá)到0.95 以上（圖4）。平均HD95為0.51～0.73 cm，表明臨床和預(yù)測之間誤差保持在較小范圍內(nèi)，相似度較高。

圖2 臨床與預(yù)測三維劑量分布比較Figure 2 Comparison between clinical and predicted three-dimensional dose distributions

圖3 總DVH曲線圖Figure 3 Overall DVH curve

圖4 10例測試集病例等劑量面DSC（紅實線表示平均值）Figure 4 Dice similarity coefficients of isodose surfaces in 10 cases from test set(The solid red line indicates the average value)

2.2 劑量學(xué)參數(shù)比較

兩組計劃腫瘤PTV 和危及器官的劑量學(xué)參數(shù)詳見表1。所有劑量學(xué)參數(shù)均在臨床允許的范圍之內(nèi)且相對劑量偏差小于2%，除靶區(qū)D2、脊髓Dmax、全肺V30差異有統(tǒng)計意義外（P＜0.05），其余劑量學(xué)參數(shù)差別不大，與臨床計劃相比，預(yù)測計劃全肺V30值更低，有利于保護(hù)肺組織，靶區(qū)D2、脊髓Dmax值雖然稍高，但仍在臨床可接受劑量范圍內(nèi)。

表1 10例測試集病例DVH劑量學(xué)參數(shù)臨床值和預(yù)測值比較結(jié)果表（± s）Table 1 Dosimetric comparison between predicted value and clinical truth for 10 cases from test set(Mean±SD)

表1 10例測試集病例DVH劑量學(xué)參數(shù)臨床值和預(yù)測值比較結(jié)果表（± s）Table 1 Dosimetric comparison between predicted value and clinical truth for 10 cases from test set(Mean±SD)

參數(shù)PTV D98/Gy D50/Gy D2/Gy Dmean/Gy脊髓Dmax/Gy心臟V30/%V40/%全肺V20/%V30/%V5/%Dmean/Gy臨床值預(yù)測值相對劑量偏差/%t/Z值P值48.44±1.48 52.16±0.60 53.90±0.31 51.92±0.47 47.97±0.30 52.21±0.63 54.42±0.26 51.95±0.65-0.91±2.36 0.11±0.93 0.98±0.91 0.05±0.72 1.238-0.361-3.250-0.202 0.247 0.726 0.010 0.844 42.38±1.03 43.50±1.38 1.81±1.97-2.735 0.023 5.38（0.33,33.03）1.94（0.00,13.64）4.97（0.14,31.81）1.68（0.00,13.75）0.791 0.761 0.449 0.466 20.24±2.56 11.05±2.01 48.31±3.76 10.33±0.77 20.31±2.33 10.56±1.79 49.42±3.53 10.33±0.73-- - - -0.02±1.78-0.430 3.537-2.184 0.043 0.677 0.006 0.057 0.967

3 討論

本研究基于食管癌患者CT 影像、靶區(qū)及危及器官結(jié)構(gòu)組、適形射野信息和構(gòu)建的3D U-Res-Net 深度學(xué)習(xí)訓(xùn)練模型實現(xiàn)了對食管癌IMRT 三維劑量分布劑量精準(zhǔn)預(yù)測。從預(yù)測結(jié)果可知，原臨床計劃與預(yù)測計劃的劑量分布相似度較好，一些臨床關(guān)鍵劑量參數(shù)差異較小且在臨床可接受的范圍之內(nèi)。10 例IMRT 測試集病例平均預(yù)測偏差-δ為-0.23%～0.78%，MAE是1.67%～3.07%，平均HD95為0.51～0.73 cm。兩組計劃PTV 和危及器官的DVH 曲線很大程度上一致且吻合度高，預(yù)測效果良好，兩組計劃等劑量面平均DSC系數(shù)大于0.91，30 Gy以下的DSC達(dá)到0.95以上，50 Gy附近存在個別點低于0.90，這可能是訓(xùn)練數(shù)據(jù)數(shù)量較少或?qū)颊邎D像高劑量區(qū)域提取信息不完善所致。除靶區(qū)D2、脊髓Dmax、全肺V30外，其余結(jié)構(gòu)組劑量學(xué)參數(shù)差異均無明顯差異，兩組計劃的腫瘤PTV和危及器官的相對劑量偏差小于2%。綜合以上結(jié)果表明，本研究構(gòu)建的3D U-Res-Net 深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練模型對中上段食管癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療計劃預(yù)測具有較高的精確度且滿足臨床需求。但由于腫瘤靶區(qū)、危及器官勾畫以及計劃處方劑量的差異，該研究結(jié)果僅適用于本單位放療中心，其它放療單位應(yīng)充分利用自己優(yōu)質(zhì)的放療病例數(shù)據(jù)庫，建立自己的三維劑量分布預(yù)測模型得到滿意的預(yù)測結(jié)果［14］。

深度學(xué)習(xí)方法依靠大量病例數(shù)據(jù)及訓(xùn)練模型實現(xiàn)對患者個性化的三維劑量預(yù)測，進(jìn)而實現(xiàn)自動計劃的設(shè)計，不僅能夠減輕物理師工作負(fù)擔(dān)，而且可有望克服不同放療中心計劃設(shè)計水平差異的問題［15］。近年來，基于深度學(xué)習(xí)的三維劑量分布預(yù)測研究取得不斷的進(jìn)展［16-19］。Nguyen 等［20］針對頭頸癌的治療計劃提出基于層次密集型連接U-Net網(wǎng)絡(luò)（HD U-Net）的深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測三維劑量分布，這種網(wǎng)絡(luò)比標(biāo)準(zhǔn)U-Net 和密集型網(wǎng)絡(luò)（Densely Net）有更好的訓(xùn)練效果，預(yù)測誤差也更低，預(yù)測速度是密集型網(wǎng)絡(luò)的4倍，訓(xùn)練參數(shù)卻比標(biāo)準(zhǔn)U-Net 少12 倍。Chen 等［14］利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型自動優(yōu)化策略對140 例宮頸癌患者進(jìn)行自動IMRT 計劃設(shè)計，與人工手動計劃相比，深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型自動IMRT 計劃設(shè)計的時間大大縮短，而靶區(qū)適形度和劑量均勻性無顯著差異，自動計劃的絕大多數(shù)危及器官的受照射劑量有所減少，自動計劃明顯優(yōu)于人工計劃。本次研究采用自編的Python 程序直接讀取食管癌患者計劃CT影像、靶區(qū)及危及器官結(jié)構(gòu)組、三維劑量分布信息以及射束信息，避免了人為復(fù)雜耗時的手動提取；另外為減少射野差異導(dǎo)致射束不確定性的影響，研究所選取的食管癌病例均采用五野共面布野，且各射束權(quán)重相同，但在臨床實踐中物理師常常憑借自身經(jīng)驗，根據(jù)患者靶區(qū)形狀和位置的不同，采用不同的射野數(shù)量和布野方案，若將來能夠采用某種策略根據(jù)靶區(qū)形狀和位置自動生成個性化布野，更將會極大地提高放療計劃設(shè)計效率。此外，由于本次研究所得預(yù)測結(jié)果是根據(jù)選取的90 例病例數(shù)據(jù)訓(xùn)練所得，其劑量分布預(yù)測水平只能反映以往放療計劃平均水平，如若想得到更好的結(jié)果，可能需要引入新的優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)；對于不同的處方劑量和體積能否達(dá)到相同預(yù)測效果也還需要進(jìn)一步的探索研究，這些也是自動計劃功能實現(xiàn)所需要考慮的問題。

綜上所述，本研究構(gòu)建的3D U-Res-Net 深度學(xué)習(xí)模型實現(xiàn)對食管癌三維劑量分布的精準(zhǔn)預(yù)測，若該預(yù)測模型以模塊的形式嵌入放療計劃系統(tǒng)，物理師可在設(shè)計放療計劃前，通過系統(tǒng)自動生成的患者個性化三維劑量分布提前了解目標(biāo)計劃權(quán)重參數(shù)偏向，進(jìn)而有意識地進(jìn)行相應(yīng)權(quán)重賦值，這將會有效減少物理師所需要花費(fèi)的時間，提高計劃設(shè)計質(zhì)量和效率，也可克服不同放療單位計劃設(shè)計的差異，間接提升放療計劃總體設(shè)計水平。