肝內(nèi)膽管癌肝移植患者的預(yù)后影響因素分析

肖永勝，張博，李輝，郭磊，楊國(guó)歡，徐永鋒，沈早卓，孫綺蠻，宋康，賀軼鋒，丁振斌，孫健，王征，史穎弘，楊欣榮，施國(guó)明，黃曉武，樊嘉，周儉（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科，復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海 200032）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指位于左右肝管匯合部（二級(jí)分支）以上的膽管上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌，占原發(fā)性肝癌的10%～15%［1］。對(duì)于部分早期ICC，肝切除治療已獲得廣泛肯定［2］。但是ICC往往發(fā)病隱匿，極易侵犯肝臟周圍組織、器官，發(fā)生淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大部分患者確診時(shí)通常已處于晚期，從而導(dǎo)致切除率低、預(yù)后差、病死率高［3］。不能切除ICC 患者中位生存時(shí)間為4.3 ～12 個(gè)月［4-5］。肝移植不僅可以消除腫瘤，還可以消除導(dǎo)致ICC 的致病因素，同時(shí)徹底解決常規(guī)肝切除術(shù)后肝內(nèi)殘留衛(wèi)星灶和手術(shù)切緣陽(yáng)性率高的難題［6］。本研究回顧性分析了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院46 例接受肝移植治療ICC 患者的臨床資料及隨訪結(jié)果，初步探討肝移植治療ICC 的療效及預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素，旨在為選擇更加適合肝移植治療ICC 受者提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：2001 年4 月至2022 年2 月間，共計(jì)為53 例術(shù)后病理證實(shí)為ICC 的患者施行肝移植手術(shù)，其中4 例發(fā)生圍術(shù)期死亡（術(shù)后30 d 內(nèi)），實(shí)際納入病例為49 例。在49 例病例中，2 例移植術(shù)前即并發(fā)骨轉(zhuǎn)移，還有1 例患者失訪，最終進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析的病例數(shù)為46 例。病例詳細(xì)資料見表1。46 例患者中，1 例行背馱式肝移植，其余均行經(jīng)典原位肝移植（非轉(zhuǎn)流），手術(shù)耗時(shí)220 ～600 min，平均耗時(shí)356 min。

1.2 腫瘤情況：按照術(shù)前影像學(xué)資料，并對(duì)照術(shù)中探查、術(shù)后大體標(biāo)本、病理組織學(xué)檢查確定腫瘤的實(shí)際大小、數(shù)目、包膜、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、神經(jīng)侵犯、直接侵犯肝外組織等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 20.0 軟件處理，所得數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）〔M（QL，QU）〕進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。Kaplan-Meier生存分析術(shù)后總生存率及無復(fù)發(fā)生存率。選取單因素分析中P ≤0.10 的因素納入多因素分析，使用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型計(jì)算生存、復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）、95% CI 和P 值，探索影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生存和復(fù)發(fā)情況：截止至2022 年3 月31 日，共計(jì)復(fù)發(fā)36 例，死亡37 例?；颊叩目偵鏁r(shí)間為1 ～127 個(gè)月，中位總生存時(shí)間為19 個(gè)月，其中1、3、5 年總生存率分別為64.4%、30.2%、20.7% （圖1）。中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為10 個(gè)月，其中1、3、5 年無復(fù)發(fā)生存率分別為45.8%、20.8%、10.4%（圖2）。

圖1 肝內(nèi)膽管癌肝移植術(shù)后總生存曲線

圖2 肝內(nèi)膽管癌肝移植術(shù)后無復(fù)發(fā)生存曲線

2.2 預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素分析：?jiǎn)我蛩胤治霰砻鳎g(shù)前糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平越高（P=0.021），術(shù)前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平越高（P=0.044），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.048），術(shù)中輸注紅細(xì)胞懸液血（P=0.036），腫瘤直接侵犯肝外組織（P=0.028）預(yù)示術(shù)后患者總生存時(shí)間變短，而再加入年齡后（P ≤0.1），進(jìn)行多因素分析，術(shù)前CA19-9 水平（P=0.026）是患者術(shù)后總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素（表1，表2）。單因素分析表明，腫瘤直接侵犯肝外組織（P=0.015）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.013）預(yù)示術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加，而再加入年齡，術(shù)前CA19-9，術(shù)前3 個(gè)月最差Child-Pugh 分級(jí)等因素（P ≤0.1）后進(jìn)行多因素分析，腫瘤直接侵犯肝外組織（P=0.019）是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素（表1，表3）。

表1 總生存時(shí)間與無復(fù)發(fā)生存時(shí)間相關(guān)的預(yù)后因素的單因素分析

表2 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析患者總生存時(shí)間預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素

表3 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素

3 討 論

術(shù)后高復(fù)發(fā)率、低生存率導(dǎo)致許多移植中心未將肝移植作為ICC 的治療方法。Weimann 等［7］報(bào)道了24 例ICC 行肝移植，1 年生存率為21%。Shimoda 等［8］報(bào) 告13 例ICC 接 受 肝 移 植 治 療，3 年無復(fù)發(fā)存活率為35%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為11 個(gè)月。張彤等［9］報(bào)告了11 例ICC 肝移植，1 年無復(fù)發(fā)存活率為51.9%。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)告較為相似，1、3、5 年總生存率分別為64.4%、30.2%、20.7%，1、3、5 年無復(fù)發(fā)生存率分別為45.8%、20.8%、10.4%，中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為10 個(gè)月。與本單位較早報(bào)道12 例ICC 肝移植1、2 年存活率與無瘤存活率分別為61.4%、24.6%與37.5%、0%相比，都有了一定程度的提高［10］。

續(xù)表1 總生存時(shí)間與無復(fù)發(fā)生存時(shí)間相關(guān)的預(yù)后因素的單因素分析

為了提高肝移植治療ICC 的療效，國(guó)際社會(huì)對(duì)ICC 肝移植適應(yīng)證進(jìn)行了持續(xù)性地探索。全球多中心隊(duì)列研究顯示，15 例極早期ICC（單個(gè)腫瘤＜2 cm）患者5 年生存率為65%，顯著優(yōu)于局部進(jìn)展期ICC（單發(fā)腫瘤但直徑＞2 cm 或多發(fā)腫瘤）患者的45%［11］。Ziogas 等［12］研究表明極早期ICC移植術(shù)后復(fù)發(fā)率為15%，而局部進(jìn)展期ICC 復(fù)發(fā)率為51%。Lunsford 等［13］前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，6 例先接受新輔助治療而后接受肝移植的患者均為“非極早期ICC（單發(fā)腫瘤直徑＞2 cm 或多發(fā)腫瘤）”、無肝外轉(zhuǎn)移、無大血管或淋巴結(jié)受累，在全身治療6 個(gè)月后對(duì)新輔助治療有反應(yīng)且腫瘤穩(wěn)定的患者予以肝移植術(shù)，5 年生存率達(dá)83.3%，此項(xiàng)研究突破了腫瘤數(shù)目和大小的界限，強(qiáng)調(diào)了腫瘤對(duì)術(shù)前新輔助治療的反應(yīng)性可作為肝移植有利的生物學(xué)替代指標(biāo)，為ICC 移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)的制定提供新的思路。Hong 等［14］對(duì)24 例局部進(jìn)展期ICC 進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示新輔助治療和術(shù)后輔助療法（9 例）比僅有術(shù)后輔助治療（7 例）和沒有進(jìn)行輔助治療（8 例）更能改善肝移植患者生存率（分別為47%、33%、20%），降低復(fù)發(fā)率（分別為28%、40%、50%），該研究表明，缺少術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療與ICC 患者肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、生存時(shí)間短密切相關(guān)。本研究的結(jié)果表明，腫瘤直接侵犯肝外組織或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均強(qiáng)烈的預(yù)示著ICC 患者移植術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于此類患者，術(shù)中需要果斷放棄肝移植手術(shù)，或者術(shù)后需加強(qiáng)預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療，更有價(jià)值的辦法是，術(shù)前影像學(xué)檢查提示存在腫瘤直接侵犯肝外組織或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，先進(jìn)行新輔助治療，然后根據(jù)腫瘤對(duì)新輔助治療的反應(yīng)，必要時(shí)可以借鑒梅奧中心肝門部膽管癌肝移植的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行腹腔鏡的探查，確切評(píng)估新輔助治療的效果，然后確定是否可以進(jìn)行肝臟移植。新輔助治療的方案建議以吉西他濱或卡培他濱為主的化療，聯(lián)合鉑類或紫杉醇類藥物效果更佳。隨著基因圖譜的發(fā)展，聯(lián)合ICC 的靶向治療有望進(jìn)一步提高新輔助治療的療效［15］?；熉?lián)合靶向治療及免疫治療進(jìn)行新輔助治療是否能夠使患者獲益也成為一個(gè)值得探討的問題。筆者團(tuán)隊(duì)在2021 年ASCO 大會(huì)上報(bào)道，侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗及GEMOX 一線治療不可切除晚期ICC 研究結(jié)果，ORR 為80%，DCR 為93.3%［16］。這個(gè)令人振奮的結(jié)果顯示出靶向治療、免疫治療聯(lián)合化療在ICC 新輔助治療中的廣闊應(yīng)用前景。TOPAZ-1 研究為膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的治療帶來了里程碑式的重要突破，開啟了該領(lǐng)域采用免疫聯(lián)合方案一線治療的新時(shí)代。而筆者團(tuán)隊(duì)既往研究表明，肝移植術(shù)前使用PD-1 抑制劑的肝癌患者，其移植術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生率未見明顯增加［17］。因此，免疫聯(lián)合靶向及化療在ICC 肝移植的新輔助治療中的研究也非常值得期待。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過術(shù)前新輔助治療的患者雖未改善預(yù)后，可能與本研究術(shù)前新輔助治療多為單純經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞，而缺少全身化療有關(guān)。期待著將來能夠開展前瞻性、多中心的研究，以評(píng)價(jià)新輔助治療在ICC 肝移植治療中的作用。

本研究結(jié)果還顯示，術(shù)前CA19-9 水平較高與ICC 肝移植術(shù)后總生存時(shí)間短有關(guān)。CA19-9 既是ICC 最常用診斷標(biāo)志物，又是ICC 患者重要預(yù)后標(biāo)志物［18］。Duignan 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)CA19-9 的6 例受者中，5 例發(fā)生復(fù)發(fā)并死亡，而低表達(dá)CA19-9 的8 例受者中，有7 例仍然存活且未復(fù)發(fā)。馬恩斯等［20］的研究也支持CA19-9 較高是ICC 移植術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。期待CA19-9 將來能夠像甲胎蛋白作為篩選肝細(xì)胞癌肝移植受者那樣，成為篩選ICC 肝移植受者的重要參考指標(biāo)。

總之，ICC 肝移植患者的總體預(yù)后欠佳，術(shù)前CA19-9 高水平是術(shù)后生存期短、腫瘤直接侵犯肝外組織是術(shù)后復(fù)發(fā)率高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。期待未來術(shù)前新輔助治療聯(lián)合術(shù)后輔助治療的進(jìn)展能夠改善合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直接侵犯肝外組織或者術(shù)前CA19-9 高水平ICC 患者肝移植的預(yù)后。