三七、黃芪有效成分配伍基于NF-κB信號(hào)通路防治動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

彭昕，全茹萍，李發(fā)美，鄒艷，董思思，藍(lán)文蕖

湖南中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208

0 引言

心血管疾病是當(dāng)今社會(huì)引起人類(lèi)死亡的主要病因，而動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是其中常見(jiàn)的一種血管病變，是導(dǎo)致各類(lèi)心血管疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)[1]。AS的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，血脂升高是AS發(fā)展的核心，而慢性炎癥是AS進(jìn)展所有階段的關(guān)鍵因素[2]，具體表現(xiàn)為患者機(jī)體當(dāng)中血脂水平呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)，對(duì)機(jī)體的血液流變性產(chǎn)生不良影響，最終會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，引起炎性反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，最終會(huì)產(chǎn)生斑塊[3]。中醫(yī)藥在防治AS方面具有自己本身的特色與優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)許多研究報(bào)道均顯示其療效良好，證實(shí)許多中藥單體特別是聯(lián)合用藥可作用于人體的多個(gè)靶點(diǎn)，在不同環(huán)節(jié)上影響AS發(fā)生發(fā)展。而其中活血化瘀類(lèi)中藥活性成分通過(guò)調(diào)控核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號(hào)通路達(dá)到抗AS的效果成為眾多研究熱點(diǎn)之一。本文就三七、黃芪有效成分及其配伍通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路防治AS的研究情況作一綜述。

1 三七、黃芪與動(dòng)脈粥樣硬化

1.1 祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的認(rèn)識(shí)

從中醫(yī)的角度來(lái)講，AS的發(fā)生主要是正氣虧虛、外邪入侵、氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)，心脈通行受阻等引起，飲食不制、脾胃失調(diào)、情志不順可加重之，中醫(yī)辨證以氣虛血瘀證多見(jiàn)。以氣虛為本，痰瘀為標(biāo)。因此，標(biāo)本兼治，扶正祛邪，益氣活血是治療AS的關(guān)鍵所在?；钛鲱?lèi)的中藥單體或方劑正是以此為基礎(chǔ)來(lái)發(fā)揮療效。三七和黃芪是其中非常具有代表性的兩種。近年來(lái)，研究人員從三七和黃芪中分離出多種有效活性成分，在多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)這些活性成分能有效延緩AS的斑塊形成，減小AS的斑塊面積，從而達(dá)到防治AS的效果[4-5]。

1.2 三七

三七別名田七、田三七等，為五加科人參屬植物三七的干燥根，中醫(yī)理論認(rèn)為有散瘀止痛、消腫定痛的功效，兼具止血、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[6]。三七具有較為復(fù)雜的化學(xué)成分，包括黃酮類(lèi)、皂苷類(lèi)、揮發(fā)油等。三七總皂甙（PNS）是三七中具有心腦血管效應(yīng)的主要藥效組分，其次為三七多糖類(lèi)、槲皮素等[7]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，PNS具有降血脂、降血壓、抗AS、保護(hù)心肌等多方面的作用[8]。馮曉異等[9]的相關(guān)研究表明：通過(guò)對(duì)非酒精性脂肪性肝病模型的SD大鼠進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示PNS對(duì)大鼠機(jī)體當(dāng)中的血脂水平有明顯降低作用。也有研究顯示：PNS對(duì)血脂水平的降低機(jī)制在于上調(diào)miR-26a、提高 microRNA-132，也能避免多糖造成的炎癥損傷[10]。研究表明，三七多糖可明顯改善小鼠高脂高糖體質(zhì)的代謝狀況[11]。

1.3 黃芪

黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，有益血補(bǔ)氣、袪瘀去滯之功效，是臨床治療心腦血管疾病的常用有效中藥。黃芪總黃酮（TFA）、黃芪甲苷（astragaloside Ⅳ，AS-Ⅳ）等均是從中提取的主要活性成分。TFA是天然的抗氧化劑家族的成員之一，具有很好的抗氧化能力，可通過(guò)清除多種自由基來(lái)降低動(dòng)脈壁的斑塊面積和厚度，與VitE合用可降低動(dòng)脈壁組織中膽固醇的沉積[12]。TFA能夠擴(kuò)張血管、降低區(qū)域血管阻力，通過(guò)防止內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、改變血管通透性而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。吳大正等[13]相關(guān)研究表明：通過(guò)制備小牛主動(dòng)脈內(nèi)衣細(xì)胞（EC）單層低滲模型開(kāi)展相關(guān)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示TFA等能減輕內(nèi)皮單層通透性增加，對(duì)EC單層通透性上升有良好的改善作用。王時(shí)光等[14]研究證實(shí)，AS-Ⅳ可通過(guò)降低炎癥因子的表達(dá)，降低心肌氧化損傷來(lái)發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

1.4 三七、黃芪有效成分配伍

中醫(yī)醫(yī)家歷來(lái)重視配伍使用藥物以達(dá)增效減毒等作用。大量臨床實(shí)踐證實(shí)，以“補(bǔ)氣圣藥”黃芪與“活血要藥”三七聯(lián)合應(yīng)用，不但能起到補(bǔ)氣益血的作用，還能起到活血化瘀的作用，能明顯改善AS病人的臨床癥狀。有研究顯示[15]：對(duì)比分析在AS模型大鼠的治療中應(yīng)用黃芪槲皮素、三七總皂甙單獨(dú)應(yīng)用以及二者聯(lián)合應(yīng)用，比例為2∶1、3∶1，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥能提升大鼠TIMP-1的表達(dá)，最終起到抗AS的作用。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能起到良好的協(xié)同作用，治療效果顯著，且以3∶1這一比例治療效果最佳。張俊峰等[16]也在此后的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，黃芪和三七二者有效成分配伍有降低AS模型大鼠血清CD40L表達(dá)的作用并相比于川芎嗪組明顯更高，且隨著益氣藥物逐漸增加，其應(yīng)用效果也逐漸增加，降低AS模型大鼠CD40L的表達(dá)，從而穩(wěn)定斑塊。以黃芪、三七為主要組分的復(fù)方中成藥如穩(wěn)心顆粒、芪參益氣滴丸等也被證實(shí)具有抗AS的作用。李永亮[17]通過(guò)對(duì)冠心病患者進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒應(yīng)用于冠心病患者中可改善患者的癥狀，也能改善患者的血脂相關(guān)指標(biāo)。胡武明等[18]相關(guān)研究則表明：通過(guò)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化模型組大鼠進(jìn)行相關(guān)研究，顯示對(duì)大鼠應(yīng)用芪參益氣滴丸能改善患者的血脂指標(biāo)。

2 三七、黃芪基于NF-κB抗動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

2.1 NF-κB與動(dòng)脈粥樣硬化

NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，這一專(zhuān)利因子具有基因轉(zhuǎn)錄多項(xiàng)調(diào)控作用，可與多種細(xì)胞基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子序列特定位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，最終起到促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的作用，這一作用與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等病理過(guò)程均有較為緊密的關(guān)聯(lián)[19]。有報(bào)道[20]顯示，NF-κB在動(dòng)脈粥樣硬化中是一個(gè)比較重要的影響因子，涉及多種病理過(guò)程，如血管炎癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖等。NF-κB能直接參與粥樣硬化斑塊的形成中，通常炎癥反應(yīng)相關(guān)基因?yàn)镹F-κB靶基因，可經(jīng)NFκB/IκB信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控，并予以轉(zhuǎn)錄表達(dá)。從NF-κB信號(hào)通路上看，阻斷IkB的磷酸化降解，降低NF-kB活性可起到延緩AS病程進(jìn)展的作用。同時(shí)，參與AS的發(fā)生發(fā)展的黏附因子比較多，包括細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）等，這些黏附因子的基因表達(dá)活性都會(huì)受到NF-κB的調(diào)控的影響[21]。另外，在AS疾病的啟動(dòng)當(dāng)中，NF-κB誘導(dǎo)表達(dá)的單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）參與其中。MCP-1的作用在于能增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞粘附單核細(xì)胞能力，促使其能在內(nèi)皮間隙中加快攝取脂蛋白泡沫化。由此推測(cè)，臨床推測(cè)有許多中藥都有降血脂、保護(hù)心血管以及抗AS的作用。

2.2 三七、黃芪與NF-κB

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)，三七、黃芪抗AS作用的發(fā)揮均與NF-κB信號(hào)通路密切相關(guān)。如張劍峰等[22]發(fā)現(xiàn)，PNS對(duì)細(xì)胞內(nèi)的NF-kB活性有明顯的抑制作用，可通過(guò)抑制NF-κB通路的活化來(lái)降低細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而使心肌得到保護(hù)。譚繼翔等[23]相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明：槲皮素對(duì)Toll 樣受體4（TLR4）/NF-κB通路中髓樣分化因子88（MyD88）、TLR4及核內(nèi)p65等關(guān)鍵分子靶點(diǎn)具有抑制作用，通過(guò)這一作用起到改善脂代謝的效果。陳奕瑋[24]等從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的角度揭示了三七有效成分群通過(guò)直接調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的靶點(diǎn)，間接調(diào)控關(guān)鍵炎癥因子，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥因子相關(guān)的NF-κB信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等來(lái)發(fā)揮治療AS的作用。同時(shí)大量的研究也證實(shí)三七、黃芪有效成分配伍能更有效加強(qiáng)對(duì)NF-κB通路的調(diào)控作用。如王加良等[25]發(fā)現(xiàn)，黃芪對(duì)TNF-αmRNA表達(dá)有降低作用，三七則可對(duì)TNF-α、IL-β、ICAM-1mRNA的表達(dá)同時(shí)起到降低作用，因此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用之后能有效抑制炎性細(xì)胞指標(biāo)表達(dá)。李靜嫻等[26]的研究顯示，在CIRI大鼠的臨床治療中，聯(lián)合應(yīng)用三七有效成分以及黃芪治療的效果顯著，能延長(zhǎng)藥物在機(jī)體當(dāng)中的作用時(shí)間，在一定程度上能提升生物利用度，也能起到協(xié)同增效作用。徐思思等[27]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，患者單獨(dú)應(yīng)用黃芪或三七有效成分并不能有效抑制患者的NF-κB、TNF-α、MMP-9表達(dá)，但是聯(lián)合應(yīng)用則能起到抑制作用，且能發(fā)揮兩種藥物協(xié)同作用，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。

3 結(jié)語(yǔ)

NF-κB是一種十分重要的轉(zhuǎn)錄因子，參與許多與炎癥反應(yīng)有關(guān)的基因的表達(dá)調(diào)控，與AS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。越來(lái)越多的研究證實(shí)三七和黃芪主要有效成分配伍可通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路抑制炎癥和凋亡，達(dá)到防治AS的效果，但涉及該途徑的具體調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。我們期望在今后的研究中，通過(guò)新發(fā)現(xiàn)為中醫(yī)藥防治AS的臨床實(shí)踐提供更大程度的指導(dǎo)意義。