歐陽基鵬 李 嶸 石海琴 董結影 楊小艷 彭桂瑩
阿爾茨海默病 (Alzheimer’s disease,AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,起病隱匿,患者可逐步出現(xiàn)記憶力、計算力、定向力等認知功能減退。我國65歲以上老年人群的AD患病率為3.21%,其中鄉(xiāng)村地區(qū)AD患病率顯著高于城鎮(zhèn)地區(qū)(4.25%比2.44%)[1]。AD的發(fā)生與年齡、性別、種族、環(huán)境等因素密切相關。AD的臨床癥狀以進行性記憶減退和認知功能障礙為特征,癡呆的行為心理癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD)是AD晚期較常見的并發(fā)癥之一[2]。BPSD包括焦慮、抑郁、幻覺、妄想、淡漠、易激惹和躁動等癥狀,可導致AD患者預后不良,降低生活質(zhì)量,提高死亡率[3-4]。有研究[5]結果表明,在確診AD前的輕度認知功能障礙階段,患者就可出現(xiàn)BPSD。研究[6-8]顯示,遺傳易感性在AD發(fā)病中具有重要作用,如亞甲基四氫葉酸(MHTFR) 和淀粉樣蛋白前體 (APP)、早老素1 (PSEN1) 和早老素2 (PSEN2)等基因多態(tài)性;與CT+CC型MTHFR基因相比,TT型AD患者原發(fā)性精神分裂及雙相情感障礙的發(fā)生率增高。目前的研究主要集中于MTHFR基因多態(tài)性與AD和原發(fā)性精神疾病的相關性,鮮見針對MTHFR基因多態(tài)性與BPSD相關性的探討。本研究旨在探索MTHFR基因多態(tài)性、機體維生素水平對BPSD發(fā)生的影響。
1.1 研究對象 收集南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于2018年7月1日-2020年3月28日診治的148例AD患者的臨床資料。其中,符合以下納排標準的90例患者被納入病例組。診斷標準:符合1984年美國國立老化研究所和AD協(xié)會制訂的標準[9]。排除標準:①既往診斷抑郁不伴有認知功能障礙;②臨床確診帕金森病等變性疾病,如癲癇;③主要器官功能衰竭;④確診嚴重疾病,預期壽命<3個月;⑤既往有腦外傷、腦血管病、甲狀腺疾病等可能影響認知功能的病史;⑥有語言障礙或聽力、視力嚴重受損,以致不能配合檢查;⑦BMI≤18.5 kg/m2。同時,根據(jù)是否伴有BPSD進一步分為AD-BPSD(有BPSD的AD患者, 33例)和AD-NON BPSD(無BPSD的AD患者, 57例)亞組。收集門診和(或)病房同期診治的58例初診為非致殘型腦卒中患者,納入對照組,與病例組按照年齡、性別進行1∶1配對。對照組排除標準:①既往診斷抑郁、認知功能障礙患者;②臨床確診帕金森病等變性疾??;③主要器官功能衰竭;④確診嚴重疾病,預期壽命<3個月;⑤既往有腦外傷、腦血管病、甲狀腺疾病等可能影響認知功能的病史;⑥有語言障礙或聽力、視力嚴重受損,以致不能配合檢查;⑦BMI≤18.5 kg/m2。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核、批準(倫理號20171105),所有患者或其法定監(jiān)護人均簽署知情同意書。
1.2 診斷標準
1.2.1 AD診斷標準 癡呆核心臨床標準:①工作能力或日常生活功能受到影響;②較以往的功能和表現(xiàn)水平有所下降;③無法用譫妄或主要精神障礙解釋;④通過對患者或知情人進行病史采集、客觀認知評估來檢測和診斷患者的認知損害程度;⑤至少有兩個領域的認知或行為損害。很可能的AD癡呆標準:①符合上述癡呆的標準;②起病隱襲,癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn);③有通過報告或觀察到的明確的認知損害病史;④認知障礙,分為遺忘表現(xiàn)和非遺忘性表現(xiàn);⑤排除其他引起癡呆的疾病。
1.2.2 BPSD診斷標準 BPSD包括激越、激惹、脫抑制、幻覺、妄想、焦慮、淡漠、欣快、情感障礙等,入組患者的神經(jīng)精神科問卷(neuropsychiatric inventory,NPI)總分均>11分,在NPI中至少有3個條目有異常。
1.3 資料收集
1.3.1 一般資料 收集入組患者的臨床資料,包括年齡、性別、AD家族史、教育程度(初級為文盲或小學或初中畢業(yè),高級為高中畢業(yè)或取得學士學位)、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、維生素B12水平、同型半胱氨酸(Hcy)水平、MTHFR基因型。對病例組患者行簡易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表,蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)量表中文版、NPI等檢測。
1.3.2MTHFR基因多態(tài)性檢測 抽取患者外周靜脈血l~2 mL置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中,保存溫度為2~8 ℃,3 d內(nèi)提取血液樣本DNA用于MTHFR基因檢測。應用DNA微陣列技術檢測試劑盒(深圳奧薩制造有限公司)檢測患者MTHFR基因第677位核苷酸的突變情況。MTHFR基因的C677 T突變位點分為純合子(CC或TT)、雜合子(CT)。
2.1 3組患者基線資料及MTHFR基因型多態(tài)性的比較 攜帶TT型MTHFR基因的AD患者共27例,占90例入組AD患者的30.0%;有BPSD的患者33例,占36.7%。3組患者年齡、性別的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。AD-BPSD組MMSE量表和MoCA量表評分、血維生素B12水平均顯著低于AD-NON BPSD組和對照組,血Hcy水平及攜帶TT型MTHFR677等位基因的患者比例顯著高于AD-NON BPSD組和對照組,病程時長顯著長于AD-NON BPSD組(P值均<0.05)。與對照組相比,AD-NON BPSD組及AD-BPSD組高級教育程度、有吸煙史及AD家族史的患者比例顯著增加(P值均<0.05)。見表1。
表1 3組患者基線資料及MTHFR基因型多態(tài)性的比較
2.2 精神行為異常的多因素分析 多元logistics回歸分析顯示,MTHFR基因型(OR為1.10,95%CI為1.04~1.45,P=0.034)、血Hcy水平(OR為1.21,95%CI為1.09~1.48,P=0.021)、血維生素B12水平(OR為0.89,95%CI為0.71~0.99,P=0.026)、有AD家族史(OR為1.18,95%CI為1.07~1.26,P=0.046)及患者受教育程度(OR為0.78,95%CI為0.65~0.93,P=0.032)為AD發(fā)生的影響因素。
多元logistics回歸分析顯示,TT型MTHFR基因(OR為1.24,95%CI為1.07~1.85,P=0.033)、血維生素B12水平(OR為0.69,95%CI為0.38~0.96,P=0.041)、血Hcy水平(OR為1.34,95%CI為1.12~3.16,P=0.023)及有AD家族史(OR為0.88,95%CI為0.72~0.98,P=0.032),是AD患者發(fā)生BPSD的影響因素。
本研究結果顯示,血Hcy、血維生素B12水平、TT型MTHFR基因多態(tài)性及有AD家族史是AD患者發(fā)生BPSD的影響因素。由此可見,MTHFR677的TT純合子基因型在AD及BPSD的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。
MTHFR是葉酸代謝的關鍵酶和Hcy代謝的限速酶,參與體內(nèi)嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA的甲基化,調(diào)控Hcy的代謝。如MTHFR基因的第677位密碼子的胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶置換(T),可造成機體丙氨酸被纈氨酸替代,致使MTHFR基因調(diào)控功能紊亂,從而導致動脈粥樣硬化、神經(jīng)變性等疾病的發(fā)生[10]。研究[8]顯示,在不同種族中,MHTFR677 C>T基因多態(tài)性均為促使AD疾病發(fā)生及病情加重的重要預測指標,尤其在東亞人群中更為顯著。近期的一項meta分析[11]結果表明,TT基因型與29%的AD發(fā)生相關,既可表現(xiàn)為家族聚集性又可表現(xiàn)為散發(fā)性發(fā)病。本研究結果顯示,AD-BPSD組和AD-NON BPSD組患者的MTHFR677 TT型等位基因的頻率分別為33.3%和28.1%,與對照組相比,AD的發(fā)病風險顯著增加。
國內(nèi)有研究[12]數(shù)據(jù)表明,AD患者精神行為異常的發(fā)生率為45%。國外的一項橫斷面研究[13]結果表明,其發(fā)生率可達到60%。近期一項meta分析[14]顯示,AD患者BPSD的發(fā)生率為49%,主要表現(xiàn)為淡漠、抑郁、具有攻擊性等精神癥狀。本研究中,AD患者BPSD的發(fā)生率為36.7%,低于既往研究報道的結果,分析其原因可能為:①本研究為病例對照研究,數(shù)據(jù)可能存在選擇性偏倚;②本研究納入的AD患者病程時長較短。有研究[14]顯示,精神行為相關癥狀主要發(fā)生在 AD病程的晚期。
有研究[15]報道,Hcy水平的升高與AD認知功能障礙的發(fā)生顯著相關。另一項病例對照研究[16]證實,血漿葉酸水平、維生素B12水平的降低,Hcy水平的升高可促使AD的發(fā)病率升高3.42倍。本研究結果顯示,Hcy水平升高可增加AD的相對發(fā)生風險(OR為1.21),而維生素B12水平升高可降低AD的相對發(fā)生風險(OR為0.89)。Hcy是一種與維生素B12和葉酸有關的重要氨基酸,其在新陳代謝中可逆向形成和分泌,也可通過調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體通道調(diào)控神經(jīng)功能[17]。葉酸和維生素B12都是調(diào)節(jié)機體一碳單位代謝通路影響神經(jīng)元能量代謝的酶促物質(zhì)。高Hcy水平可能引起興奮性神經(jīng)遞質(zhì)樣表現(xiàn),并與抑制性神經(jīng)遞質(zhì),如γ-氨基丁酸競爭受體;此外,高Hcy水平還通過增強氧化還原反應進而誘導微血管通透性增加,導致血腦屏障被破壞,增強包括神經(jīng)毒性作用、免疫活化、淀粉樣蛋白(Aβ)和TAU蛋白毒性作用等[18]。另有研究[19]顯示,高Hcy水平在非AD的條件下,可增加原發(fā)性精神分裂癥及雙相情感障礙的發(fā)生。黑鋼瑞等[20]的一項對比研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者Hcy、葉酸水平及MTHFR677 TT型等位基因頻率均顯著高于健康對照組。然而,目前鮮見維生素缺乏及基因多態(tài)性與AD患者發(fā)生BPSD的相關性研究。本研究結果初步證實,血Hcy、維生素B12水平及MTHFR677 TT基因型為AD患者發(fā)生BPSD的影響因素,提示BPSD存在多種發(fā)病機制。
綜上所述,本研究顯示,血Hcy、維生素B12水平及MTHFR677 TT基因型均為AD患者發(fā)生BPSD的影響因素,這為后續(xù)的基礎研究和未來臨床診療奠定了一定的理論基礎。但本研究尚存在以下局限性:①本研究為一項單中心病例對照研究,樣本量有限,可能存在納入病例的選擇性偏倚。②納入患者的病程相對國外類似研究較短。③有研究[21]報道,AD患者可因認知障礙或性格改變出現(xiàn)主觀性的飲食不均衡,導致B族維生素的攝入不足,維生素缺乏可升高血Hcy水平,進一步加重患者認知功能障礙。本研究未納入患者的飲食資料,未校正此影響因素。因此,尚需要多中心、大樣本量的前瞻性研究以驗證MTHFR基因多態(tài)性與AD患者發(fā)生BPSD的相關性。