斑禿與多種皮膚病相關性的研究進展

孫景英 裴寶強 李佳怡 馮燕艷

斑禿(alopecia areata, AA)是皮膚科常見的毛發(fā)性疾病，主要表現(xiàn)為突發(fā)性、局限性、斑片性、非瘢痕性禿發(fā)，嚴重者可出現(xiàn)全禿(alopecia totalis, AT)或者普禿(alopecia universalis, AU)，發(fā)病率約為2/10 000[1]，無顯著的性別和種族間差異[2]。AA是一種由T細胞介導，TNF-α、IFN-γ等多種細胞因子參與的特異性自身免疫性疾病，同時由易感基因介導的遺傳因素及精神心理因素等也參與其中。既往研究[3-5]結果表明，AA患者皮損處及血清中IL-1β、IFN-γ、IL-2、TNF-α水平升高，體外研究也證實IL-1β和TNF-α的抑制劑能夠抑制毛囊中的毛發(fā)生長。據(jù)此，筆者推測抗TNF-α治療存在有效治療AA的可能性，但相關研究尚存爭議。在復習相關文獻時，筆者及其團隊發(fā)現(xiàn)多種皮膚病的發(fā)生或治療與AA的診療存在交叉，由此進行綜述，供各位同道參考。

1 特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)

AD是一種特殊類型的皮膚炎癥性疾病，與機體遺傳易感性密切相關，具有明顯的家族聚集傾向。系統(tǒng)或者局部應用糖皮質(zhì)激素是治療AD的主要方法，從側面反映了免疫機制在AD發(fā)病中的重要作用。研究[6]結果表明，輔助性T細胞(T helper cell，Th)1與Th2的比例失衡、T細胞活化及多種細胞因子異常在AD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

度普利尤單抗(dupilumab)是一種IL-4和IL-13 受體拮抗劑，也是第1種被批準應用于治療中重度AD的生物制劑[7]。AD患者在接受度普利尤單抗治療的過程中未發(fā)生嚴重不良反應，偶見鼻咽炎、頭痛、結膜炎、皰疹病毒感染等。但有多項研究[8-17]結果表明，部分接受度普利尤單抗治療的AD患者發(fā)生了AA，且部分合并AA的患者出現(xiàn)了AD的緩解。筆者對上述研究進行總結(表1)后發(fā)現(xiàn)，10項報道了11例中重度和重度AD患者的研究中有3項研究[8-9,13]顯示患者在治療過程中發(fā)生了AA，經(jīng)對癥治療后好轉。推測其原因：AA為Th1介導的免疫性炎癥性毛囊疾病，度普利尤單抗通過阻斷Th2細胞分泌相關細胞因子使Th1細胞增多，促進了AA的發(fā)生[8]。

2 結締組織病

2.1 紅斑狼瘡(lupus erythematosus, LE) LE是一種慢性自身免疫性疾病，累及皮膚、骨骼、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等多器官，發(fā)病機制涉及遺傳、環(huán)境、感染、藥物等多種因素。LE主要分為急性皮膚型紅斑狼瘡(acute cutaneous lupus erythematosus, ACLE)、慢性皮膚型紅斑狼瘡(chronic cutaneous lupus erythematosus, CCLE)、盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus erythematosus, DLE)，嚴重者可能出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)。

表1 度普利尤單抗治療AD對AA的影響

脫發(fā)是的LE患者的常見表現(xiàn)，疾病病程中有超過一半的患者會出現(xiàn)脫發(fā)[18-20]。LE患者AA的發(fā)生率增高，提示兩者具有相似的自身免疫學機制[21]。相關研究[22-23]報道了3例采用貝利木單抗治療的SLE患者資料，在治療4～12個月時，出現(xiàn)了不同程度的AA，該癥狀均在停止貝利木單抗治療后逐漸好轉。貝利木單抗是一種抗B淋巴細胞刺激因子(B lymphocyte stimulator, BLyS)單抗，主要用于治療SLE。BLyS單抗除了直接抑制B淋巴細胞因子外，還可由CD4+Th細胞介導，誘導CD8+CXCR5+T細胞的轉化[24]，進而在AA的發(fā)病中發(fā)揮作用。

Kridin等[25]分析了51 561例合并AA的SLE患者資料，并與51 410例對照者的資料比較后發(fā)現(xiàn)，SLE患者AA的患病率顯著高于對照組(0.3%比0.1% ;OR為2.1，95%CI為1.6～2.9;P< 0.001)，且與患者的年齡、性別(女性)顯著相關；多中心分析研究亦得出了上述結論。LE患者可出現(xiàn)狼瘡特異性瘢痕性脫發(fā)，如DLE、ACLE患者，也可出現(xiàn)狼瘡非特異性脫發(fā)。如果非瘢痕性脫發(fā)患者出現(xiàn)LE特異性的病理學改變，則更能提示LE的診斷。彌漫性非瘢痕性脫發(fā)往往提示LE處于活動期。LE患者出現(xiàn)脫發(fā)對于SLE的分類具有提示意義[26]。

2.2 類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA) RA是一種常見的慢性炎癥性結締組織病，臨床特點主要表現(xiàn)為關節(jié)損害合并系統(tǒng)癥狀[27]。RA全球患病率約1%，女性多于男性[28]。盡管RA的發(fā)病機制比較復雜，但T細胞、B細胞、單核細胞等炎癥細胞及炎癥因子，包括PI3K/AKT等信號通路異常造成的免疫紊亂在RA的發(fā)生機制中發(fā)揮重要作用[29]。

鑒于TNF-α、IFN、IL-1、IL-6、IL-17等在RA的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[30-31]，Kandpal等[32]報道了1例使用依那西普(可靶向性拮抗TNF-α)治療的23歲女性RA患者資料，其方案為前3個月每半個月治療1次，之后每個月治療1次，半年后該患者逐漸出現(xiàn)UA，停用依那西普后脫發(fā)未繼續(xù)加重。盡管有研究[4]結果表明，與對照組相比，AA患者血清中TNF-α水平顯著升高；但結合上述病例報道，筆者分析認為，依那西普雖然有效拮抗了TNF-α水平升高，但患者機體高IFN-α水平仍可促進炎癥的發(fā)生，引起脫發(fā)，或TNF-α在AA的發(fā)病機制中并非關鍵因素[33]。

2.3 系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis, SSc) SSc是一種異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)可累及皮膚、心血管、腎臟、肺臟、胃腸道等組織和器官，部分患者可有雷諾現(xiàn)象。AA人群中SSc的發(fā)病率為0.25%[34]。Kridin等[35]對51 561例合并AA的SSc患者，以及51 410例單純SSc的患者進行大樣本量人口學分析，與對照組相比，SSc患者AA的患病率顯著增高(0.1%比0;OR為2.30; 95%CI為1.2～4.4;P=0.010)，提示AA與SSc發(fā)生顯著相關。 CD4+T和CD8+T細胞參與SSc的發(fā)生、發(fā)展，CD4+Th2細胞分泌的IL-4、IL-6、IL-13等細胞因子則參與SSc疾病組織的纖維化等過程；同時，IL-21、IL-2、IL-2受體A及部分人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因區(qū)域與SSc相關AA的發(fā)病機制相關[36-37]。

3 白癜風

白癜風和AA均是常見的自身免疫性皮膚病。研究[38]發(fā)現(xiàn)，白癜風和AA患者皮損處Th1相關細胞因子[如趨化因子配體(C-X-C motif Ligand，CXCL)10、CXCL9和 IFN-γ等]的表達均增加。家族性連鎖分析、全基因組和候選基因相關研究[39-40]結果表明，遺傳學因素與AA和白癜風的發(fā)病機制顯著相關，且為關鍵因素。白癜風與AA的共同易感基因可能導致兩者的合并發(fā)生[41]。

4 銀屑病

銀屑病是一種免疫介導，由遺傳、感染和環(huán)境等多因素參與的慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病，以表皮角化過度為主要特征，其在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為2%～3%[42]。銀屑病治療困難，病情常反復發(fā)作，中度和重度銀屑病患者常有廣泛的皮損，嚴重危害患者的身心健康。Th1和Th17在銀屑病的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，兩者分泌TNF-α、IL-17和IFN-γ等細胞因子作用于皮膚角質(zhì)形成細胞，誘發(fā)皮損[43]。

銀屑病的傳統(tǒng)治療方法包括系統(tǒng)應用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、阿維A酸等，但長期用藥容易發(fā)生肝腎毒性、藥疹、關節(jié)病變等不良反應；故基于銀屑病的生物制劑的研發(fā)和臨床應用逐漸成為熱點，包括英夫利昔單抗、烏斯奴單抗、阿達木單抗等，生物制劑的主要不良反應為藥物性皮炎、感染、血液學指標異常等[44-45]。近期一項病例報告[5]顯示，予1例41歲女性患者以每次25 mg，每周2次的依那西普單抗治療關節(jié)型銀屑病，3個療程后患者的關節(jié)炎顯著好轉，但出現(xiàn)了廣泛性的AA，停藥半年后脫發(fā)癥狀得以基本恢復。

5 總 結

綜上所述，在多種皮膚病的發(fā)病和治療中可能會誘發(fā)、加重或緩解AA，而多種生物制劑的治療亦可誘發(fā)AA，表明AA的發(fā)病機制復雜，故需要大樣本量的臨床研究及基礎研究探索相關診療手段和分子生物學機制，為患者帶去福音。