成人朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥11例臨床分析

孔丹青 平娜娜 金正明 吳德沛 曲昌菊

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis, LCH)，是一種原因未明的以CD1a+CD207+樹突狀細(xì)胞在組織中大量積累為特征的罕見疾病。LCH發(fā)病高峰年齡為1～4歲兒童，成人LCH發(fā)病率低，為1～2/100萬。目前，成人LCH系統(tǒng)診治報(bào)道多以個(gè)案為主。LCH的臨床癥狀、體征多樣，因受累器官多少及部位不同差異較大。在獲取病理診斷證據(jù)前，本病容易被誤診。本文回顧性分析蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院近十余年來收治并長期隨訪的11例成人LCH患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)討論成人LCH的最新發(fā)病機(jī)制研究及治療進(jìn)展。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2008年1月—2020年7月就診于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院的11例臨床及病理診斷明確的成人LCH患者。其中男4例、女7例，發(fā)病年齡為(44.7±18.0)歲。

1.2 診斷及分型標(biāo)準(zhǔn) LCH診斷主要依賴病理學(xué)檢查。診斷參照2009年國際組織細(xì)胞協(xié)會更新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，凡在光鏡下病理組織可見朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell，LC)增生，存在以下3項(xiàng)中1項(xiàng)陽性即可診斷：①免疫組織化學(xué)染色(簡稱免疫組化)Langerin陽性；②免疫組化CD1a抗原陽性；③電子顯微鏡(簡稱電鏡)檢查發(fā)現(xiàn)病變細(xì)胞內(nèi)含Birbeck顆粒。11例患者均經(jīng)光學(xué)顯微鏡檢查及免疫組化確診，未行電鏡下Birbeck顆粒檢測。

LCH可分為單系統(tǒng)LCH(single system LCH，SS-LCH)和多系統(tǒng)LCH(multisystem LCH，MS-LCH)兩型。前者指1個(gè)臟器(或系統(tǒng))受累(單病灶或多病灶)，主要累及骨骼、皮膚、淋巴結(jié)、肺、垂體等；后者指≥2個(gè)臟器(或系統(tǒng))受累。MS-LCH中，若伴有造血功能受累和(或)肝、脾等危險(xiǎn)器官累及者，稱高危型。

2 結(jié) 果

2.1 臨床分型 成人LCH患者臨床資料匯總見表1。在11例成人LCH患者中，SS-LCH 7例(7/11)，包括骨骼受累4例(顱骨3例，肋骨1例)，淋巴結(jié)受累1例，肺受累2例；MS-LCH共4例，包括低危型3例，高危型1例。

表1 11例成人LCH患者的臨床資料

CR為完全緩解；CR2為二次完全緩解；R為消退； PD為進(jìn)展。化學(xué)治療簡稱化療;放射治療簡稱放療

2.2 病變部位及臨床表現(xiàn) 11例患者中，受累部位主要包括骨骼(8例)、淋巴結(jié)(4例)、肺(3例)、垂體(2例)、脾(1例)。臨床表現(xiàn)多與腫瘤病變部位有關(guān)，骨骼受累主要表現(xiàn)為局部酸痛感，顱骨受累者多有頭痛，1例顱底骨受累患者同時(shí)存在外耳道流液及聽力受損；2例垂體受累者均有煩渴、多尿等尿崩癥癥狀；淋巴結(jié)受累者癥狀輕微，主要合并乏力及無痛性淋巴結(jié)腫大；2例肺受累的LCH患者(病例6和7)為體檢發(fā)現(xiàn)，無特異臨床癥狀，1例男性患者有1年余吸煙史，每日4～6支；非感染性發(fā)熱見于2例MS-LCH(病例9和11)患者。

2.3 輔助檢查 11例患者初診時(shí)血常規(guī)、肝功能常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查無異常。骨骼受累者影像學(xué)特點(diǎn)類似，CT表現(xiàn)有高密度或混雜密度影，可見骨質(zhì)破壞；MRI提示可見低/等T1長T2信號，增強(qiáng)后多有強(qiáng)化表現(xiàn)。2例垂體受累者M(jìn)RI均表現(xiàn)為垂體柄增粗。

病例6和7為肺部SS-LCH。病例7肺部CT表現(xiàn)為典型的多發(fā)無肺紋理囊狀透亮區(qū)，經(jīng)支氣管鏡活檢病理學(xué)檢查診斷；病例6影像學(xué)表現(xiàn)不典型，表現(xiàn)為右下肺結(jié)節(jié)影，后經(jīng)手術(shù)切除，術(shù)后組織病理學(xué)檢查確診。2例患者肺部CT影像學(xué)改變見圖1。

A 病例7初診時(shí)肺部CT，雙上肺可見多發(fā)囊狀無肺紋理的透亮區(qū)及多發(fā)小結(jié)節(jié)影，左肺局部有網(wǎng)格樣改變 B 病例7戒煙1年后復(fù)查肺部CT，雙上肺病灶較前好轉(zhuǎn) C 病例6初診時(shí)肺部CT，右下肺類圓形結(jié)節(jié)影，直徑約10 mm圖1 2例LCH肺部受累患者的影像學(xué)改變

2.4 治療及隨訪 SS-LCH的治療以去除病因、局部治療及觀察隨訪為主。病例7戒煙后病灶有改善趨勢，其他患者治療均以手術(shù)切除病灶為主，手術(shù)者占比為8/11。其中病例4顱底骨受累，局部手術(shù)后疾病仍持續(xù)進(jìn)展，伴周圍侵犯及聽力受損，長期多方案聯(lián)合化療[包括長春堿類、糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)、環(huán)磷酰胺等]均未達(dá)CR，發(fā)病6年后死于本病進(jìn)展；病例5淋巴結(jié)受累切除后予序貫局部放療，1個(gè)療程后持續(xù)緩解。

MS-LCH的治療以系統(tǒng)性方案為主，病例8系下頜骨及淋巴結(jié)受累，經(jīng)手術(shù)切除病灶及局部放療后病情持續(xù)緩解；病例9為額骨及垂體受累，手術(shù)切除+藥物控制尿崩癥治療后病情長期穩(wěn)定，后死于腦血管意外；病例10經(jīng)VDE方案(長春地辛+依托泊苷+潑尼松)化療達(dá)CR，但半年后復(fù)發(fā)，予相同方案再誘導(dǎo)無效，后經(jīng)HyperCVAD A方案(環(huán)磷酰胺+長春地辛+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松)聯(lián)合HyperCVAD B方案(甲氨蝶呤+阿糖胞苷)化療后達(dá)CR2，此后失訪；病例11因年齡偏大，僅予以激素聯(lián)合長春堿類藥物治療，至截稿時(shí)達(dá)部分緩解，患者及家屬拒絕應(yīng)用其他方案，故繼續(xù)予激素維持治療。

11例患者中，治療期間失訪1例，其他10例患者隨訪至2020年7月，隨訪時(shí)間為89.5(43.0，104.5)個(gè)月。其中2例患者死亡，1例死于本病進(jìn)展，1例死于腦血管意外(LCH獲得CR)，另8例患者無進(jìn)展且生存至今。

3 討 論

成人LCH可發(fā)生于各年齡段，常起病隱匿，其臨床表現(xiàn)因受累部位不同有很大異質(zhì)性。本病較為罕見，且就診時(shí)常分散于多個(gè)學(xué)科，治療方案多樣，臨床上缺乏大樣本回顧性分析及前瞻性臨床研究。治療上既往多參照兒童LCH的指南，2013年歐洲組織細(xì)胞協(xié)會才首次發(fā)布了成人LCH診療的專家建議[1]。

本研究中的SS-LCH病例主要累及骨骼(4/7)、肺(2/7)。骨骼受累者推薦行病灶活組織檢查(簡稱活檢)、刮除或者病灶內(nèi)激素應(yīng)用。文中病例1～3經(jīng)手術(shù)切除病灶后均長期無病生存，但病例4因病灶位于顱底骨，手術(shù)切除困難，后雖經(jīng)聯(lián)合化療仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展累及中樞死亡，提示臨床上對于顱底骨受累者應(yīng)加以重視，必要時(shí)早期加強(qiáng)干預(yù)。肺LCH好發(fā)于成年男性，90%的病例與吸煙相關(guān)，僅肺部受累的LCH戒煙后往往疾病自發(fā)緩解，病例7即典型病例。但應(yīng)注意特殊病例存在，病例6為經(jīng)病理學(xué)檢查確診的中年女性，無吸煙史，其肺部影像表現(xiàn)為孤立性肺結(jié)節(jié)，術(shù)后疾病持續(xù)緩解。結(jié)節(jié)性肺LCH戒煙效果不佳者，可考慮應(yīng)用激素[潑尼松1 mg/(kg·d)，1個(gè)月后逐漸減量]治療。對于成人復(fù)發(fā)難治性肺LCH，有應(yīng)用克拉屈濱的報(bào)道[2-3]。肺LCH晚期，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸功能受損、生活質(zhì)量下降及肺動脈高壓，此時(shí)可考慮肺移植。肺移植后3年及5年總體生存率(OS)分別為65%及49%[4]。皮膚受累在SS-LCH中并不少見，但本研究中無相關(guān)病例，可能與這些病例多在皮膚科門診處理而未住院有關(guān)。局部皮膚受累者常行病灶切除，伴發(fā)MS-LCH的皮膚受累患者往往對系統(tǒng)性治療有反應(yīng)，若效果不佳可考慮予局部氮芥、沙利度胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和照光等治療。

本文4例MS-LCH患者中，病例8為低危MS-LCH(累及左下頜骨、淋巴結(jié))，于手術(shù)聯(lián)合局部放療；病例9為低危MS-LCH(累及額骨、垂體)，予手術(shù)治療，兩者無病生存期均達(dá)5年以上。其他2例予以含激素及長春堿的聯(lián)合化療，病例10在短期緩解后疾病復(fù)發(fā)，后經(jīng)含阿糖胞苷的多藥聯(lián)合方案后達(dá)CR2，但此后該病例失訪；病例11治療后病情達(dá)部分緩解。限于MS-LCH病例數(shù)少且隨訪時(shí)間相對較短，難以具體評估化療方案的選擇及療效，但一項(xiàng)LCH回顧性研究[5]顯示，單藥阿糖胞苷 100 mg/m2×5 d，維持6個(gè)月，1年無病生存率(DFS)為79%，遠(yuǎn)高于長春堿/潑尼松方案的41%，且耐受性良好。2013年的成人LCH專家建議[1]中指出，有癥狀的低危MS-LCH推薦方案包括阿糖胞苷(100 mg/m2，第1～5天， 每4周1次)治療(C1推薦)、長春堿/潑尼松(同兒童方案)(C1推薦)、依托泊苷(100 mg/m2，第1～5天，每4周1次)治療(D1推薦)；對于高危MS-LCH，推薦克拉屈濱(6 mg/m2，第1～5天，每4周1次)治療(C2推薦)；高度侵襲性的病例可考慮其他聯(lián)合化療方案(如MACOP-B)治療(C1推薦)。另外，有報(bào)道二代嘌呤類似物氯法拉濱單藥挽救性治療克拉屈濱或阿糖胞苷耐藥的兒童LCH[6-7]。近年亦有高危MS-LCH行自體干細(xì)胞移植后達(dá)長期緩解的個(gè)案報(bào)道[8]。

靶向治療正逐漸成為LCH的治療熱點(diǎn)。LCH患者中發(fā)現(xiàn)的鼠類肉瘤過濾性病毒致癌同源體B1(BRAF)-V600E、MAP2K1、ARAF、ErbB3等基因突變，可致絲裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MEK)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)通路的活化，促進(jìn)細(xì)胞增殖。另外，LCH病變組織周圍的炎癥環(huán)境中產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF-α、多種IL等，可能對LCH的疾病發(fā)生起促進(jìn)作用。在靶向治療方面，本中心目前尚無相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)。BRAF抑制劑維羅非尼治療成人22例Erdheim-Chester病和4例LCH患者，2年DFS為86%，OS為96%，但很多患者因嚴(yán)重不良事件而需行藥物減量或停藥[9]。另一種BRAF抑制劑達(dá)拉非尼治療11例Erdheim-Chester病(其中4例伴LCH)則顯示了較好的療效及安全性[10]。其他藥物，如TNF-α抑制劑[11]、MEK1抑制劑[12]等治療LCH的療效仍在探索中。

綜上所述，成人LCH總體預(yù)后良好，10年生存率達(dá)86%[13]，SS-LCH預(yù)后優(yōu)于MS-LCH。隨著對LCH發(fā)病機(jī)制研究不斷深入，以及更多臨床試驗(yàn)的展開，期待能夠更好地預(yù)測疾病預(yù)后，同時(shí)提供更多的新藥及靶向治療策略，改善高?；颊叩慕Y(jié)局。