益氣健脾中藥并熱灌注化療聯(lián)合TACE治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用價(jià)值?

李 峻，顧春林

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210026

胃癌是比較常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤［1］，研究［2］表明，在我國(guó)所有惡性腫瘤中，胃癌的發(fā)病率居第四位，而且其發(fā)病有比較明顯的地域差異。近年來，隨著人們生活條件及飲食的改變，胃癌患者年齡逐漸趨于年輕化且發(fā)病率呈現(xiàn)不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)［3］。胃癌的主要病變部位為胃竇部，可累及前后壁、胃小彎及胃大彎等［4］。由于早期胃癌患者無明顯癥狀，容易被忽略或誤診［5］。有數(shù)據(jù)顯示，胃癌初診為癌癥Ⅳ期的患者約占20%～25%，其中伴有肝轉(zhuǎn)移的患者約占5%～10%，因此胃癌確診時(shí)多為中晚期，治愈難度大，死亡率較高［6］。肝臟的血供主要為門靜脈與肝動(dòng)脈，其中80%供血來源于胃腸道門靜脈，肝臟內(nèi)狄氏間隙內(nèi)較豐富的營(yíng)養(yǎng)濾過液、血流較為豐富，加之患者處于低氧與高糖狀態(tài)，有利于轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與存活，因此胃癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象較為常見［7］。肝動(dòng)脈插管化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）目前已經(jīng)成為治療胃癌重要的臨床治療方式，而熱灌注化療腫瘤部位藥物濃度高，直接利用熱損傷殺死腫瘤細(xì)胞，可與其他藥物起到協(xié)同作用，并提高患者免疫功能和臨床治療效果［8］。臨床研究顯示［9］，益氣健脾類中藥可以提高患者免疫功能水平，可用于胃癌患者的臨床治療。本研究采用益氣健脾中藥并熱灌注化療聯(lián)合TACE治療胃癌肝轉(zhuǎn)移，并觀察療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2018年6月至2019年8月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院接受治療的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者72例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組36例。觀察組中男22例，女14例；年齡42～62歲，平均（53.29±4.15）歲；胃癌發(fā)生部位：賁門8例，胃體7例，胃竇6例，胃底15例；肝轉(zhuǎn)移程度：H1 9例、H2 7例、H3 5例；合并基礎(chǔ)疾病12例。對(duì)照組中男21例，女15例；年齡41～63歲，平均（53.67±4.25）歲；胃癌發(fā)生部位：賁門9例，胃體7例，胃竇5例，胃底15例；肝轉(zhuǎn)移程度：H1 8例，H2 7例，H3 6例；合并基礎(chǔ)疾病11例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）經(jīng)CT診斷及胃部組織病理學(xué)檢查確診為胃癌者，且經(jīng)PET掃描診斷為胃癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者；2）無熱灌注或TACE禁忌癥，且對(duì)研究中藥無嚴(yán)重過敏反應(yīng)者；3）配合度及依從性較好者；4）未進(jìn)行胃部分切除術(shù)或服用其他無關(guān)藥物者；5）患者及家屬均知悉研究?jī)?nèi)容，并簽署知情責(zé)任書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）合并其他癌癥者；2）伴心肺功能障礙、肝腎功能不全、腦血管系統(tǒng)等嚴(yán)重病癥者；3）治療后生存期低于3個(gè)月者；4）免疫系統(tǒng)功能障礙或抑制者；5）胃相關(guān)部位凝血功能障礙或出血異常者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 對(duì)照組采用Seldinger技術(shù)，將插管穿刺腸系膜及腹腔干動(dòng)脈上造影，將腫瘤介入熱療機(jī)系統(tǒng)與導(dǎo)管相連，采用5%的葡萄糖水或0.9%的生理鹽水對(duì)所選化療藥物吡喃阿霉素（萬樂藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1703C5，規(guī)格：10 mg/支）、方克［齊魯制藥（海南）有限公司，批號(hào)：BB4A7004，規(guī)格：0.5 g/支］、奧鉑（廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：180427AF，規(guī)格：50 mg/支）進(jìn)行稀釋，將化療藥物經(jīng)腫瘤介入熱療機(jī)加熱至50～51℃，20～30 mL/min注入，確保41～43℃溫度進(jìn)入機(jī)體環(huán)境，然后使用4～15 mL的由超液化碘油（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：180403DC，規(guī)格：50 mL/支）+15 mg表柔比星［輝瑞制藥（無錫）有限公司，批號(hào)：R72114，規(guī)格：10 mg/支］形成的乳劑進(jìn)行栓塞。

1.4.2 觀察組 觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予益氣健脾中藥，藥物組成：炙甘草5 g，莪術(shù)、川芎、枳殼、雞內(nèi)金、白芍、三棱各10 g，茯苓12 g，白術(shù)、當(dāng)歸、黨參各15 g，黃芪、薏苡仁各20 g，水煎分服，每日2次。

兩組均治療2個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 參照RECIST 1.1實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［10］制定臨床療效標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失，持續(xù)天數(shù)＞28天；部分緩解（PR）：病灶部分減少大于50%，持續(xù)天數(shù)＞28天；無變化：病灶縮減體積為原來的25%～50%；惡化：腫瘤病灶體積增加＞250%。

總有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.5.2 腫瘤細(xì)胞因子 采用NovoCyte D2061R流式細(xì)胞儀［艾森生物（杭州）有限公司，浙食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2014第2400581號(hào)］檢測(cè)腫瘤細(xì)胞因子缺氧誘導(dǎo)因子2α（hypoxia inducible factor-2α，HIF-2α）、可溶性白細(xì)胞介素2受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

1.5.3 免疫功能指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)免疫功能T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+/CD8+水平。

1.5.4 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組在研究中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組完全緩解3例，部分緩解17例，無變化13例，惡化3例，總有效率55.56%（20/36）；對(duì)照組完全緩解1例，部分緩解9例，無變化21例，惡化5例，總有效率27.78%（10/36）。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 腫瘤細(xì)胞因子觀察組治療后HIF-2α、sIL-2R及VEGF水平與治療前及對(duì)照組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組HIF-2α、sIL-2R水平治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后腫瘤細(xì)胞因子水平比較（±s）

表1 兩組治療前后腫瘤細(xì)胞因子水平比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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2.3 免疫功能指標(biāo)觀察組治療后CD3+、CD4+/CD8+水平與治療前及對(duì)照組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組CD3+、CD4+/CD8+水平治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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2.4 不良反應(yīng)觀察組發(fā)生不良反應(yīng)10例（27.78%），其中胸悶不適4例，惡心嘔吐3例，心律加快1例，其他2例；對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)19例（52.78%），其中胸悶不適6例，惡心嘔吐5例，心律4例，其他4例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

胃癌在我國(guó)發(fā)病率及致死率較高，胃癌早期癥狀不典型，因此胃癌確診時(shí)多為中晚期，且可能有單個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)轉(zhuǎn)移［11］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃與腎、脾、肝密切相關(guān)，胃癌臨床多表現(xiàn)為標(biāo)實(shí)本虛之證，以血瘀、痰凝及氣滯為標(biāo)，以脾腎虛為本［12］。胃癌早期以標(biāo)實(shí)為主，中期標(biāo)實(shí)與本虛并存，晚期以本虛為主［13］。胃癌晚期患者常表現(xiàn)為正氣衰敗，宜采取扶正為主祛邪為輔［14］的治療原則。益氣健脾中藥中以黃芪、黨參、白術(shù)為君藥，可健脾益氣；生姜、半夏消脾散結(jié)、健胃益脾、燥濕化痰；茯苓、薏苡仁有運(yùn)中滲濕的作用；蒼術(shù)、白術(shù)可健脾化濕；雞內(nèi)金可增加胃液分泌，增強(qiáng)胃酸度與消化力，有利于改善胃功能；三棱、莪術(shù)活血祛瘀，有抗腫瘤、抗血栓形成及升高白細(xì)胞的作用；炙甘草協(xié)同諸藥，可起到益氣健脾、化痰清熱、活血祛瘀的作用［15］。

熱灌注化療將腫瘤組織的某些部位特異性升高溫度，形成的物理學(xué)熱效，可達(dá)到治療腫瘤的作用。由于腫瘤組織內(nèi)部低pH值、低氧值以及低流速、低血流量，致使腫瘤部位對(duì)溫度耐受性極差，溫?zé)嵝?yīng)可極大殺滅腫瘤細(xì)胞［16］。TACE治療胃癌并未影響正常胃動(dòng)脈供血，這是采用TACE治療的理論基礎(chǔ)，但長(zhǎng)期使用化療藥物可增加藥物的耐藥性，后期TACE的療效會(huì)降低。有研究表明：腫瘤組織熱敏感性較強(qiáng)，且溫度＞43℃會(huì)損害腫瘤組織細(xì)胞，而且熱療可與化療藥物協(xié)同作用于腫瘤組織細(xì)胞，提高臨床療效［17］。升高溫度可以促進(jìn)癌靶細(xì)胞與化療藥物結(jié)合，增強(qiáng)其結(jié)合活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的通透能力，從而促進(jìn)化療藥物作用于癌細(xì)胞，提高殺傷癌細(xì)胞效果，另外熱灌注化療還可影響癌細(xì)胞的復(fù)活與增殖［18］。因此，熱灌注化療聯(lián)合TACE是一種新型的胃癌治療方式［19］。它可以將化療藥物提高一定溫度，并注入到胃癌的供血?jiǎng)用}，進(jìn)而通過虹吸作用與“血管池”的蓄積作用將溫?zé)岬幕熕幬镒饔糜谖赴┘?xì)胞，既可以利用熱能作用抑制癌細(xì)胞活性，又可以發(fā)揮化療藥物毒性作用［20］。因此，益氣健脾中藥熱灌注化療聯(lián)合TACE治療胃癌肝轉(zhuǎn)移不僅可以殺死胃癌細(xì)胞，而且還可以提高免疫水平，對(duì)于中晚期胃癌患者具有較高的療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床治療總有效率明顯高于對(duì)照組；觀察組治療后的腫瘤細(xì)胞因子HIF-2α、sIL-2R、VEGF水平及免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+/CD8+水平改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，證明益氣健脾中藥并熱灌注化療聯(lián)合TACE治療胃癌肝轉(zhuǎn)移具有較好的臨床療效。

綜上所述，益氣健脾中藥并熱灌注化療聯(lián)合TACE可以有效治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，降低腫瘤細(xì)胞因子水平，提高患者免疫功能，減少術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床效果較高。