車 玲,李淑萍
1南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210000;2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常州市中醫(yī)醫(yī)院
排卵障礙性不孕是臨床上以卵泡停止發(fā)育或發(fā)育不良,不能正常排出,失去受精能力為表現(xiàn)的一類綜合征[1-2]。據(jù)不完全統(tǒng)計,約超過四分之一不孕的育齡期婦女是由于排卵障礙導(dǎo)致[3]??肆_米芬是臨床中最常見的促排卵藥之一,服用該藥可出現(xiàn)高排卵率,但同時具有低妊娠率的弊端[4]。在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中,排卵障礙性不孕的病因病機主要以腎虛為本,故從腎論治是基本治則。本文旨在檢索應(yīng)用補腎中藥與口服克羅米芬治療排卵障礙性不孕的國內(nèi)外文獻(xiàn),用系統(tǒng)評價的研究方法比較兩種方式,為臨床治療排卵障礙性不孕提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
1.1 資料來源利用計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Embase、Cochrane Library、SinoMed數(shù)據(jù)庫,時間為建庫至2019年9月1日。共檢索文獻(xiàn)422篇,其中中文文獻(xiàn)418篇、英文文獻(xiàn)4篇。
1.2 檢索策略中文檢索詞包括:“排卵障礙”“不孕”“補腎”“中藥”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“對照”。英 文 檢 索 詞 有:“anovulatory”“anovulation”“infertility”“ovulation failure”“anovulatory infertility”“tonifying kidney”“kidney tonifying”“bushen”“Chinese medicine”“traditional Chinese medicine”“TCM”“RCT”“randomized-controlled clinical trials”。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征進(jìn)行主題檢索及自由詞檢索。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入:1)研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);2)研究對象為排卵障礙性不孕患者;3)干預(yù)措施為治療組必須使用補腎中藥,對照組必須使用克羅米芬治療;4)結(jié)局指標(biāo)至少包括優(yōu)良率、排卵率、妊娠率、黃體生成素(lu‐teinizing hormone,LH)及雌激素(estro-gen,E2)中的一項,且結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)明確。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除:1)重復(fù)文獻(xiàn)、非RCT文獻(xiàn)、動物文獻(xiàn)、無全文文獻(xiàn);2)療效評價不明確的文獻(xiàn);3)統(tǒng)計方法不當(dāng)或無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析的文獻(xiàn);4)研究對象非排卵障礙性不孕患者。
1.5 質(zhì)量評價文獻(xiàn)資料檢索有兩位評價者嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選納入分析,對于有分歧的文獻(xiàn)研究由第三位評價者確定是否納入,將所有納入研究的測量指標(biāo)數(shù)據(jù)提取后,填入《納入研究資料提取表》中;再根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)中的“偏倚風(fēng)險評估工具”評價納入文獻(xiàn)質(zhì)量,主要條目包括:1)隨機方法的應(yīng)用;2)分配、隱藏的實施;3)盲法的實施;4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;5)選擇性報告;6)其他偏倚。根據(jù)以上各個條目對納入文獻(xiàn)的具體情況進(jìn)行風(fēng)險評估。
1.6 發(fā)表偏倚分析根據(jù)Meta分析后的結(jié)果,對27篇納入文獻(xiàn)取效應(yīng)量的OR值為橫坐標(biāo),SE[log(OR)]為縱坐標(biāo),繪制倒漏斗圖(funnel plot),并判斷是否存在發(fā)表偏倚。
1.7 統(tǒng)計學(xué)方法運用系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.3(Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供)進(jìn)行Meta分析。納入研究的異質(zhì)性以Q檢驗和I2值來評估:當(dāng)異質(zhì)性不顯著時(P>0.1,I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)異質(zhì)性顯著時(P≤0.1,I2>50%),則采用隨機效應(yīng)模型。運用優(yōu)勢比(OR)值及均數(shù)差(MD)值分別評估二分類和連續(xù)性變量效應(yīng)量,并均用其95%的可信區(qū)間表示(95%CI)。
2.1 質(zhì)量評價納入的文獻(xiàn)都是隨機對照試驗,共27篇[5-31],其中5篇[5-9]未描述具體的隨機方式,1篇[10]描述采取了雙盲,27篇[5-31]均未描述是否采用分配隱藏,所有文獻(xiàn)[5-31]均為說明有無選擇性報道觀察結(jié)果,所有文獻(xiàn)[5-31]均不清楚是否存在其他偏倚。所有文獻(xiàn)[5-31]均提到患者年齡等資料基線具有可比性。根據(jù)“偏倚風(fēng)險評估工具”,評估結(jié)果見圖1。
圖1 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果
2.2 文獻(xiàn)信息共檢索相關(guān)文獻(xiàn)422篇,除去非隨機對照研究274篇,剩余148篇,根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后最終納入27篇[5-31]符合此次標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),共報告病例2466例,其中治療組1286例、對照組1180例,文獻(xiàn)來源及研究地點均為中國。納入研究的基本特征見表1。
2.3 研究結(jié)果
2.3.1 優(yōu)良率17項研究[5-6,8-22]對治療優(yōu)良率進(jìn)行了評價,共納入1615例患者,其中補腎中藥組816例,克羅米芬組799例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性不明顯(χ2=26.70,I2=40%,P<0.000 01),故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,補腎中藥治療排卵障礙性不孕的有效率合并效應(yīng)量OR=2.47,95%CI[1.88,3.26],可信區(qū)間上限大于1,Z=6.43,結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001),提示補腎中藥在治療排卵障礙性不孕的優(yōu)良率方面優(yōu)于克羅米芬。見圖2。
2.3.2 排卵率12項研究[6-7,10,14-18,23-26]對兩種方法治療排卵障礙性不孕的排卵率進(jìn)行了評分。共納入患者1181例,其中補腎中藥組619例,克羅米芬組562例。各研究組間無異質(zhì)性(χ2=6.27,I2=0%,P=0.76),故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,補腎中藥治療排卵障礙性不孕的排卵率合并效應(yīng)量OR=0.96,95%CI[0.74,1.25],可信區(qū)間上限大于1,Z=0.31,結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.76),提示補腎中藥在治療排卵障礙性不孕的優(yōu)良率方面與口服克羅米芬無明顯差別。見圖3。
圖3 納入文獻(xiàn)排卵率的森林圖
2.3.3 妊 娠 率16項 研 究[6-7,10,15-17,19-20,23-30]對 兩種方法治療排卵障礙性不孕的妊娠率進(jìn)行了評分。共納入患者1554例,其中補腎中藥組823例,克羅米芬組731例。各研究組間差異不明顯(χ2=27.24,I2=45%,P<0.000 01),故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,補腎中藥治療排卵障礙性不孕的妊娠率合并效應(yīng)量OR=0.43,95%CI[0.34,0.53],可信區(qū)間上限小于1,Z=7.89,結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01),提示補腎中藥治療排卵障礙性不孕在妊娠率方面優(yōu)于口服克羅米芬。見圖4。
圖4 納入文獻(xiàn)妊娠率的森林圖
2.3.4 黃體生成素17項研究[5,7,9-10,16-18,20-22,24-26,28-31]對兩種方法治療排卵障礙性不孕的LH進(jìn)行了記錄。共納入患者1614例,其中補腎中藥組810例,克羅米芬組804例。各研究組間統(tǒng)計學(xué)有顯著異質(zhì)性(χ2=1321.58,I2=99%,P=0.002),故選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,補腎中藥治療排卵障礙性不孕的LH含量合并效應(yīng)量MD=3.08,95%CI[1.13,5.02],可信區(qū)間上限大于1,Z=3.10,結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002),提示補腎中藥在治療排卵障礙性不孕時LH含量方面優(yōu)于口服克羅米芬。見圖5。
圖5 納入文獻(xiàn)LH的森林圖
2.3.5 雌 激 素17項 研 究[5,7,9-10,16-18,20-22,24-26,28-31]對E2進(jìn)行了評價,共納入1614例患者,其中補腎中藥組有810例,克羅米芬組804例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間有明顯異質(zhì)性(χ2=775.72,I2=98%,P<0.000 01),故選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,補腎中藥治療排卵障礙性不孕中E2合并效應(yīng)量MD=-20.88,95%CI[-29.30,-12.47],可信區(qū)間上限小于-1,Z=4.86,結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01),提示補腎中藥治療排卵障礙性不孕中E2含量方面優(yōu)于克羅米芬。見圖6。
圖6 納入文獻(xiàn)E2的森林圖
2.3.6 發(fā)表偏倚分析 通過對17項[5-6,8-22]文獻(xiàn)研究補腎中藥治療排卵障礙性不孕的優(yōu)良率進(jìn)行倒漏斗圖分析,結(jié)果顯示:倒漏斗圖不完全對稱,提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖7。
圖7 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚倒漏斗圖
2.4 安全性分析本文納入的27篇[5-31]文獻(xiàn)均提及不良事件的發(fā)生,因此對藥物的安全性無法進(jìn)行詳細(xì)的分析。
中醫(yī)學(xué)將排卵障礙性不孕歸屬于“不孕”“崩漏”“閉經(jīng)”等范疇,中醫(yī)理論認(rèn)為,導(dǎo)致不孕的主要原因是腎虛,腎藏精,主生殖發(fā)育,腎精是人先天之本,是人體物質(zhì)的基礎(chǔ),腎精的盛衰直接關(guān)系人的生長發(fā)育及生殖。精是構(gòu)成人體的基本物質(zhì),也是人體各種生理功能運動的物質(zhì)基礎(chǔ)。精包括先天之精和后天之精。先天之精稟受于父母,后天之精來源于飲食,由脾胃化生。兩者貯藏于腎,稱為“腎精”。腎精是人體生長發(fā)育和生殖功能的物質(zhì)基礎(chǔ),影響人體各個臟腑。腎的精氣盛衰,關(guān)系到人的生長發(fā)育和生殖能力,故腎氣盛、腎精足則月經(jīng)周期規(guī)律,卵子的生長發(fā)育正常,妊娠幾率大大增加,故臨床中十分重視運用補腎中藥治療排卵障礙性不孕患者[32-33]。
本研究對補腎中藥和克羅米芬治療排卵障礙性不孕的臨床研究進(jìn)行了Meta分析,分析結(jié)果表明:1)補腎中藥治療排卵障礙性不孕與口服克羅米芬相比,在臨床優(yōu)良率、妊娠率、LH及E2等方面,均優(yōu)于克羅米芬治療,而在排卵率方面,兩者無明顯差異。2)“倒漏斗”圖形左右對稱性稍差,表明被納入的研究存在一定的發(fā)表偏倚。
本文所納入的27篇研究文獻(xiàn)中只有1篇是多中心隨機,3篇為隨機數(shù)字表法隨機,4篇未提及隨機方法,19篇隨機方法描述過于簡單,關(guān)于盲法實施,只有1篇記錄為雙盲,其余均未對是否進(jìn)行盲法進(jìn)行描述,均未描述分配隱藏的情況,且干預(yù)時間不完全統(tǒng)一,存在一定的發(fā)表偏倚;所有被納入文獻(xiàn)均未給出研究樣本量的計算方法;納入標(biāo)準(zhǔn)及評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,臨床優(yōu)良率的評判標(biāo)準(zhǔn)不能完全統(tǒng)一。
Meta分析結(jié)果顯示,補腎中藥治療排卵障礙性不孕患者具有良好的療效,能夠改善患者體內(nèi)LH、E2含量水平,還可增加患者妊娠率,在促排卵方面亦不亞有于西藥的促排卵率。表明補腎中藥在排卵障礙性不孕的治療方面有獨特的優(yōu)勢,可以最大限度地提高患者的妊娠率。但在臨床研究設(shè)計中仍需注意:1)在進(jìn)行臨床試驗研究時應(yīng)開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照研究,進(jìn)一步提高臨床研究的可靠性與科學(xué)性;2)文章報道中應(yīng)詳細(xì)記錄隨機方法、盲法的實施和方案隱藏設(shè)計方法等,以提高試驗設(shè)計的可信性;3)選取臨床結(jié)局指標(biāo)時,盡量選用國際或業(yè)內(nèi)公認(rèn)的指標(biāo);4)對于臨床試驗的報告,應(yīng)遵從CONSORT標(biāo)準(zhǔn)或中國中醫(yī)藥CONSORT標(biāo)準(zhǔn),提高研究的治療方法及結(jié)果可信度。鑒于肯定的臨床療效,今后補腎中藥的臨床應(yīng)用會更加廣泛,大量高質(zhì)量的臨床試驗研究亦將為補腎中藥的臨床應(yīng)用提供更加可靠、有效的證據(jù)支持。