不同藥物吸入方案對(duì)COPD并支氣管擴(kuò)張癥效果

羅志兵 劉慶華

[摘要] 目的 觀察噻托溴銨聯(lián)合福莫特羅吸入與布地奈德聯(lián)合福莫特羅吸入兩種方案，對(duì)慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩(wěn)定期合并支氣管擴(kuò)張癥病人的治療效果。方法 將119例COPD穩(wěn)定期合并支氣管擴(kuò)張癥病人隨機(jī)分為2組，治療組61例，吸入噻托溴銨聯(lián)合福莫特羅治療;對(duì)照組58例，吸入布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療，比較兩組治療前及治療1、6個(gè)月后第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）、FEV1、6個(gè)月內(nèi)急性加重次數(shù)及肺炎發(fā)生次數(shù)。結(jié)果 治療前兩組FEV1%pred、FEV1差異無顯著性（P>0.05）;治療1個(gè)月后兩組FEV1%pred及FEV1均有改善，治療組改善更明顯（t=2.629、3.401，P<0.05）;治療6個(gè)月后兩組FEV1%pred及FEV1差異仍有顯著性（t=3.295、4.052，P<0.05）。治療組6個(gè)月內(nèi)急性加重發(fā)作次數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.468，P<0.05）;治療組6個(gè)月內(nèi)肺炎發(fā)生率較對(duì)照組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 噻托溴銨聯(lián)合福莫特羅吸入可顯著減緩穩(wěn)定期COPD合并支氣管擴(kuò)張癥病人肺功能下降，減少急性發(fā)作頻次。

[關(guān)鍵詞] 噻托溴銨;富馬酸福莫特羅;布地奈德;肺疾病，慢性阻塞性;支氣管擴(kuò)張癥

[中圖分類號(hào)] R563.9

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2022）01-0123-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.001

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）以不完全可逆的氣流受限為特征，屬于功能學(xué)診斷;支氣管擴(kuò)張癥指支氣管壁平滑肌、彈性組織破壞導(dǎo)致管腔不可逆擴(kuò)張、變形，為結(jié)構(gòu)性診斷。長(zhǎng)期以來，COPD與支氣管擴(kuò)張癥被認(rèn)為是相互獨(dú)立的兩種疾病，國(guó)內(nèi)外COPD指南均要求COPD診斷需除外支氣管擴(kuò)張癥。隨著高分辨率CT的普遍使用，發(fā)現(xiàn)約有57.2%的中重度COPD病人合并有支氣管擴(kuò)張癥，下呼吸道存在細(xì)菌定植，氣道炎癥水平較高，病死率增加[1]。因此，COPD全球倡議（GOLD）將支氣管擴(kuò)張癥作為COPD并發(fā)癥之一。對(duì)于GOLD評(píng)定為C組（臨床癥狀少、急性加重頻率高）、D組（臨床癥狀多、急性加重頻率高）以及穩(wěn)定期的COPD病人，目前治療指南推薦首選吸入糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）或長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑（LAMA），次選LABA+LAMA。但多項(xiàng)研究表明，吸入糖皮質(zhì)激素將增加COPD病人罹患肺炎風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。支氣管擴(kuò)張癥病人因其呼吸道細(xì)菌定植，應(yīng)用包含糖皮質(zhì)激素的方案治療，理論上罹患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更為顯著。研究結(jié)果顯示，LABA和LAMA在擴(kuò)張氣道方面有協(xié)同作用，二者聯(lián)合治療可有效擴(kuò)張支氣管、改善癥狀和生活質(zhì)量[4-9]。本文采用不含有糖皮質(zhì)激素的LAMA+LABA方案治療COPD穩(wěn)定期合并支氣管擴(kuò)張癥病人，探討該類病人的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年4月—2017年4月，選擇在上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院門診就診COPD穩(wěn)定期合并支氣管擴(kuò)張癥病人119例，其中男79例，女40例;平均年齡（66.73±5.64）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①GOLD評(píng)定為C組或D組;②COPD合并支氣管擴(kuò)張癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在診斷COPD之前有反復(fù)咳嗽、咳膿痰、咯血等典型癥狀，可能存在支氣管擴(kuò)張癥或已經(jīng)確診為支氣管擴(kuò)張癥;②合并支氣管哮喘、肺癌、間質(zhì)性肺疾病等其他肺部疾病;③指脈氧飽和度低于90%;④不能配合使用吸入裝置或拒絕使用吸入裝置;⑤呼出氣一氧化氮（FeNO）>50 μg/L;⑥外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥0.30×109/L。COPD、支氣管擴(kuò)張癥以及肺炎診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組制定的診治指南（2018版）標(biāo)準(zhǔn)[10]。隨機(jī)分為2組：治療組61例，男42例，女19例，年齡（67.93±5.74）歲，F(xiàn)eNO（23.2±7.1）μg/L;對(duì)照組58例，男37例，女21例，年齡（66.53±6.51）歲，F(xiàn)eNO（22.4±9.7）μg/L。兩組性別、年齡、FeNO比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

治療組：規(guī)律吸入噻托溴銨粉吸入劑（每吸18 μg，每次1吸，每天1次）+福莫特羅粉吸入劑（每吸4.5 μg，每次2吸，每天2次）;對(duì)照組：規(guī)律吸入布地奈德干粉吸入劑（每吸160 μg）+福莫特羅粉吸入劑（每吸4.5 μg），每次均2吸，每天2次。兩組均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組病人分別于治療前及治療1、6個(gè)月后檢測(cè)第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）和FEV1，并觀察6個(gè)月內(nèi)急性加重次數(shù)及肺炎發(fā)生次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料結(jié)果以[AKx-D]±s表示，數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，數(shù)據(jù)間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后肺功能比較

治療前兩組病人FEV1%pred及FEV1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療1月后兩組FEV1%pred及FEV1均有改善，但治療組改善更明顯（t=2.629、3.401，P<0.05）;治療6月后兩組病人FEV1%pred及FEV1差異仍有顯著性（t=3.295、4.052，P<0.05）。見表1。

2.2 兩組急性加重次數(shù)比較

治療6個(gè)月中，治療組病人發(fā)生急性加重共計(jì)53例次，平均每人（0.87±0.72）次;對(duì)照組為79例次，平均每人（1.36±0.83）次，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.468，P<0.05）。治療組病人6個(gè)月內(nèi)急性加重次數(shù)顯著低于對(duì)照組，且急性加重發(fā)作均在2次以內(nèi)，以1次居多，無3次以上急性加重病人。見表2。

2.3 兩組肺炎發(fā)生次數(shù)的比較

治療6個(gè)月內(nèi)隨訪，治療組發(fā)生肺炎2例次，發(fā)生率為3.3%;對(duì)照組為4例次，發(fā)生率為6.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組及對(duì)照組重癥肺炎發(fā)生率均為0，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討 論

約57.2%的中重度COPD病人合并有支氣管擴(kuò)張癥，發(fā)病機(jī)制可能與氣道感染相關(guān)[11]。由于支氣管擴(kuò)張癥氣道解剖結(jié)構(gòu)改變，支氣管清除能力下降，使病原菌容易在氣道內(nèi)定植，形成惡性循環(huán)，病人病死率更高[1]。對(duì)于單純支氣管擴(kuò)張癥病人，因吸入糖皮質(zhì)激素存在誘發(fā)肺炎風(fēng)險(xiǎn)，不推薦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療[12];中重度COPD穩(wěn)定期合并支氣管擴(kuò)張癥病人，多根據(jù)COPD穩(wěn)定期治療方案，首選糖皮質(zhì)激素+LABA或LAMA，其次考慮選用LAMA+LABA，但缺乏較為充分的臨床研究證據(jù)。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南推薦[13]，對(duì)于FeNO>50 μg/L成年病人，氣道可能有嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性炎癥，糖皮質(zhì)激素治療效果較好;外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.30×109/L病人急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加，推薦應(yīng)用吸入含有糖皮質(zhì)激素的治療方案[14-15]。而部分支氣管哮喘病人亦可進(jìn)展為COPD并發(fā)支氣管擴(kuò)張癥。為了盡可能排除上述病人對(duì)研究結(jié)果的影響，本文將FeNO>50 μg/L、外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥0.30×109/L及支氣管哮喘列入排除標(biāo)準(zhǔn)。

本研究結(jié)果表明，COPD穩(wěn)定期合并支氣管擴(kuò)張癥病人采用LAMA+LABA吸入治療，6個(gè)月內(nèi)急性加重次數(shù)較糖皮質(zhì)激素+LABA減少，F(xiàn)EV1改善更為顯著。這與其他學(xué)者研究結(jié)果一致[16-18]。LABA主要作用于呼吸道平滑肌細(xì)胞中的β2受體，同時(shí)抑制氣道內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，舒張支氣管;LAMA與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合M受體，可以降低COPD病人膽堿能神經(jīng)張力、抑制氣道平滑肌收縮及黏液過多分泌。因此，LAMA+LABA在治療COPD方面具有協(xié)同效果。

糖皮質(zhì)激素+LABA吸入可以減輕COPD病人癥狀、增加活動(dòng)耐力及減少急性加重次數(shù)，但糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥細(xì)胞的活化和遷移，減少細(xì)胞因子及一氧化氮的生成，減弱了氣道防御能力[19-20]。因此，糖皮質(zhì)激素治療在抗炎癥反應(yīng)的同時(shí)也增加了罹患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，較未使用糖皮質(zhì)激素病人肺炎發(fā)生率增加34%[21]。本文研究結(jié)果表明，雖然兩組肺炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是糖皮質(zhì)激素+LABA組肺炎發(fā)生率是LAMA+LABA組的2倍多。與其他文獻(xiàn)結(jié)果[22-25]比較，我們認(rèn)為本文兩組肺炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因可能與樣本量少有關(guān)。COPD合并支氣管擴(kuò)張癥發(fā)病率高，細(xì)菌定植及感染率高、肺功能更差，老年COPD合并肺炎預(yù)后更差[1，26-28]。

綜上所述，應(yīng)用LAMA+LABA治療較糖皮質(zhì)激素+LABA可更為有效改善COPD穩(wěn)定期并支氣管擴(kuò)張癥病人肺功能，減少急性加重發(fā)作次數(shù)和肺炎發(fā)生率。因此，對(duì)于FeNO<50 μg/L、外周血嗜酸性粒細(xì)胞<0.30×109/L，GOLD分組為C組和D組的COPD穩(wěn)定期并支氣管擴(kuò)張癥病人，建議首選LAMA+LABA吸入治療。但是本研究樣本量相對(duì)較小、觀察時(shí)間較短，需要進(jìn)一步增加樣本量進(jìn)行研究，以評(píng)價(jià)其療效并探討其機(jī)制。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）

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