Rho激酶信號通路對小梁網(wǎng)細(xì)胞增殖作用機(jī)制的研究進(jìn)展

劉璐 姜文瀾 楊雪嬌 楊先

[摘要] 新型降眼壓藥物Rho激酶抑制劑直接作用于青光眼根本的致病部位——小梁網(wǎng)及小梁網(wǎng)細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞骨架，促進(jìn)細(xì)胞增殖等多種機(jī)制降眼壓。本文將針對Rho激酶信號通路對小梁網(wǎng)細(xì)胞增殖作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 青光眼;rho相關(guān)激酶類;信號系統(tǒng);小梁網(wǎng);細(xì)胞增殖;綜述

[中圖分類號] R775;R345.57

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2022）01-0155-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.007

青光眼是不可逆性盲的主要病因[1]。降眼壓是唯一被證實(shí)可延緩青光眼進(jìn)展的干預(yù)措施[2]。已有研究結(jié)果顯示，與同年齡段正常人相比較，青光眼病人小梁網(wǎng)細(xì)胞（TMC）數(shù)量減少、小梁網(wǎng)（TM）結(jié)構(gòu)及功能障礙，導(dǎo)致房水外流阻力增加[3-5]，從而引起眼壓升高。近來發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑（ROCKi）通過調(diào)控TMC細(xì)胞骨架降低房水外流阻力，并在被日本和美國批準(zhǔn)使用[6-7]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，ROCKi可促進(jìn)人角膜內(nèi)皮細(xì)胞（CEC）的增殖[8-9]。在人眼的胚胎發(fā)育中，TMC和CEC均來源于神經(jīng)嵴[10]。本課題組前期研究結(jié)果顯示，ROCKi有促進(jìn)TMC增殖的作用，而對于ROCKi促進(jìn)TMC增殖機(jī)制的研究，則有助于發(fā)現(xiàn)青光眼治療新的靶點(diǎn)。本文將針對Rho/Rho激酶（ROCK）信號通路在促TMC增殖作用的機(jī)制展開綜述。

1 ROCK對細(xì)胞增殖影響的研究現(xiàn)狀

1.1 ROCK對細(xì)胞增殖的作用

ROCK屬于小G蛋白家族，在體內(nèi)主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架、細(xì)胞形態(tài)與極性、細(xì)胞運(yùn)動、囊泡運(yùn)輸、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞增殖以及新基因的表達(dá)等來發(fā)揮其功能[11]。已有研究結(jié)果表明，激活ROCK信號通路可以促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的增殖[12]。在PC-3和DU145人前列腺癌細(xì)胞中，ROCK可以通過靶向LIM激酶-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[13];色域螺旋酶DNA結(jié)合蛋白4通過調(diào)節(jié)PHD指狀蛋白5，進(jìn)而激活ROCK促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞的增殖[14]。NOBLET等[15]的研究結(jié)果也顯示，瘦素可以通過ROCK信號通路促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。ROCK的過度表達(dá)通過作用于雌激素進(jìn)而促進(jìn)人子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖[16]。此外，ROCKi可能通過TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或LPA誘導(dǎo)的纖維化反應(yīng)來抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[17]，從而抑制青光眼誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的增殖[18]。然而，抑制ROCK也可促進(jìn)多種細(xì)胞的增殖。ROCKi（Y-27632）能通過ERK/MAPK途徑促進(jìn)牙周膜干細(xì)胞增殖[19];Y-27632通過上調(diào)Noggin蛋白的表達(dá)促進(jìn)人類脫落乳牙干細(xì)胞的增殖[20];還可通過旁分泌信號通路促進(jìn)黑素細(xì)胞的增殖[21]。所以，ROCK信號通路對不同細(xì)胞的增殖可能產(chǎn)生不同的作用。

1.2 ROCK在眼部促增殖的作用

在眼部，ROCKi可促進(jìn)人類CEC的增殖[22]，局部使用ROCKi對于治療大皰性角膜病、Fushs角膜營養(yǎng)不良以及局灶性水腫的角膜內(nèi)皮功能障礙均有重要作用[23-24]。在人眼的發(fā)育過程中，角膜內(nèi)皮和基質(zhì)、小梁網(wǎng)、大部分鞏膜和睫狀肌等都是由神經(jīng)嵴衍生出來的，而所有的血管內(nèi)皮、其余部分鞏膜、Schlemm管和眼外肌肉等都來自中胚層[25]。神經(jīng)嵴細(xì)胞是通過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化從背神經(jīng)管產(chǎn)生的多能遷徙細(xì)胞[26]。神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷徙遍布整個(gè)胚胎，小GTP酶的活性、細(xì)胞骨架的重塑、細(xì)胞的黏附和細(xì)胞膜的運(yùn)動都是其有效的定向遷徙所必需的。已有研究結(jié)果顯示，角膜內(nèi)皮在其整個(gè)生命周期中處于細(xì)胞周期的G1期，而細(xì)胞周期G1/S過程的調(diào)節(jié)在細(xì)胞增殖中起核心作用。有絲分裂刺激誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入G1期，G1期是細(xì)胞復(fù)制DNA的準(zhǔn)備階段，ROCKi激活PI3-激酶信號，隨之調(diào)節(jié)G1/S進(jìn)展所需通路（細(xì)胞周期蛋白-D1（cycliinD1）、cyclinD 3上調(diào)[27];周期蛋白依賴性激酶（CDK）2和CDK4、CKD6的上調(diào)，以及P27的下調(diào)[27]），從而促進(jìn)CEC增殖?？梢哉J(rèn)為ROCKi主要通過調(diào)控CEC的細(xì)胞周期進(jìn)而調(diào)控其細(xì)胞增殖。此外，研究還發(fā)現(xiàn)激活Rho-ROCK-經(jīng)典骨形態(tài)蛋白信號與mi302b-Oct4-Sox2-Nanog的網(wǎng)絡(luò)激活相關(guān)聯(lián)，可以將成年CEC重新編程為神經(jīng)嵴樣細(xì)胞[28]。

此外，研究發(fā)現(xiàn)ROCKi對眼部其他細(xì)胞也有促增殖作用[29-32]。ROCKi可增加視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的再生[29];可通過誘導(dǎo)參與細(xì)胞的多種成分來促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞增殖、附著，并抑制其凋亡[30-31]。ROCKi還可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的角膜緣上皮細(xì)胞的增殖并促進(jìn)體內(nèi)上皮傷口愈合[32]。

2 TMC增殖的研究現(xiàn)狀

TMC是一種兼有內(nèi)皮細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的特性為一體的特殊細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)房水的流出阻力[33]。有研究表明，TMC保留了成年干細(xì)胞的特性[34]。小梁網(wǎng)干細(xì)胞（TMSCs）可以在眼球的TM組織中存在，并有能力分化為TMC，從而誘導(dǎo)TM再生[34]。ZHU等[35]發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠青光眼模型中移植誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生TM樣細(xì)胞（iPSC-TM）可以刺激其眼內(nèi)源性TMC的增殖，從而增加房水流出，降低眼壓。另有研究表明，熱休克蛋白70（Hsp 70）可以通過抑制Smad途徑抑制TMC的凋亡，促進(jìn)TMC的增殖[36]。WANG等[37]研究發(fā)現(xiàn)，H2O2可使TMC增殖顯著減少，凋亡增加，而miR-17-5p可抑制H2O2的上述作用，使TMC的增殖顯著增加。miR-144-3p的過度表達(dá)通過抑制氧化應(yīng)激TMC中纖維連接蛋白-1的表達(dá)，促進(jìn)TMC增殖與遷移[38]。miR-200c-3p的過度表達(dá)通過抑制半胱天冬酶-3（caspase-3）和凋亡調(diào)節(jié)因子 Bax的表達(dá)，靶向磷酸酶和張力蛋白（PTEN）激活PTEN/AKT/mTOR信號通路，分別增強(qiáng)TMC增殖，抑制TMC凋亡[39]。綜上所述，TMC可認(rèn)為是可再生細(xì)胞，通過促進(jìn)其增殖來促進(jìn)房水流出，進(jìn)而降低眼壓。

3 ROCKi促進(jìn)TMC增殖的可能機(jī)制

3.1 ROCKi通過調(diào)控細(xì)胞周期促進(jìn)TMC增殖

ROCK已被證明可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，特別是調(diào)節(jié)諸多參與G1/S轉(zhuǎn)換的基因表達(dá)，ROCK在有絲分裂中起關(guān)鍵作用[40-43]。在有絲分裂后期，ROCK直接通過調(diào)節(jié)肌動蛋白和肌球蛋白收縮環(huán)，參與胞質(zhì)分裂[40]。然而，Rho/ROCK信號通路調(diào)控細(xì)胞周期的具體機(jī)制尚未完全清楚。研究證明，在多數(shù)腫瘤細(xì)胞，ROCK激活可以調(diào)節(jié)細(xì)胞G1/S期，上調(diào)cyclinD1，下調(diào)P21、P27的表達(dá)[41]。但也有研究表明，在肝細(xì)胞中抑制ROCK可以上調(diào)cyclinD1[42]。在CEC中，抑制ROCK可降低cyclinD1、cyclinD3、CDK4和CDK6的表達(dá)，并延緩細(xì)胞的核移位，進(jìn)而延遲細(xì)胞進(jìn)入S期[43]。不同細(xì)胞類型中ROCK抑制作用的差異表明，ROCK的下游效應(yīng)信號可能取決于不同的細(xì)胞類型。

人TMC與CEC均起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞，如前所述，我們可以認(rèn)為ROCKi可以通過調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。細(xì)胞周期分為分裂間期（G1、S、G2）和分裂期（M）。細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)化主要受G1期CDK激酶及CDK激酶抑制劑的調(diào)控。細(xì)胞周期G1/S過程的調(diào)節(jié)在細(xì)胞增殖中起核心作用，G1期是細(xì)胞復(fù)制DNA的準(zhǔn)備階段。我們可以認(rèn)為ROCKi通過激活PI3-激酶信號，隨之調(diào)節(jié)G1/S期進(jìn)展所需通路（引起cyclinD1、cyclinD3、CDK2、CDK4、CDK6表達(dá)的上調(diào)，以及P27的下調(diào)），從而促進(jìn)TMC增殖，進(jìn)而增加房水流出，降低眼壓。

3.2 ROCKi促進(jìn)TMC增殖的其他機(jī)制

研究表明，ROCK依賴細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)是通過抑制肌球蛋白收縮性來實(shí)現(xiàn)的[44]。WU等[45]發(fā)現(xiàn)，新型ROCKi（Y-27632）通過抑制caspase-3表達(dá)促進(jìn)絨猴誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞的增殖并減少其凋亡。在心血管疾病中，ROCK對內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響主要?dú)w因于其對細(xì)胞骨架的作用。例如，局部黏著斑激酶的減少可以促進(jìn)RhoA/ROCK活性，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞骨架張力，創(chuàng)造一種促進(jìn)增殖的條件[27]。此外，ROCK的活化誘導(dǎo)增加了β-連環(huán)蛋白及其轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)c-myc的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞系和小鼠表皮細(xì)胞的增殖[46]。

我們前期研究表明，ROCKi可以促進(jìn)TMC的增殖，但其具體機(jī)制尚未明確。綜上所述，我們可認(rèn)為ROCKi可能通過調(diào)控細(xì)胞周期及相關(guān)因子、調(diào)節(jié)肌球蛋白收縮、調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架、抑制caspase-3的表達(dá)和活性，以及調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白、c-myc的表達(dá)來促進(jìn)TMC增殖。見圖1。

4 小結(jié)

ROCKi已經(jīng)作為新型降眼壓藥物在國外上市，其降眼壓的機(jī)制主要是通過改變TMC形態(tài)、細(xì)胞運(yùn)動、平滑肌收縮、胞質(zhì)分裂等影響細(xì)胞骨架，改變細(xì)胞外基質(zhì)，增加房水流出，進(jìn)而降低眼壓。然而，我們的前期研究已表明，ROCKi可通過促進(jìn)TMC增殖，達(dá)到中遠(yuǎn)期降眼壓效果。但其具體機(jī)制十分復(fù)雜，可能通過調(diào)控細(xì)胞周期及相關(guān)因子、肌球蛋白收縮、細(xì)胞骨架，抑制caspase-3的表達(dá)和活性，以及調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白、c-myc的表達(dá)來促進(jìn)TMC增殖，增加房水外流，進(jìn)而降低眼壓。因此，還需要繼續(xù)展開相關(guān)研究探索ROCKi促進(jìn)TMC增殖的具體機(jī)制，明確其降眼壓的相關(guān)機(jī)制，從而為臨床應(yīng)用新型降眼壓藥物提供更好的理論依據(jù)及支持。

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（本文編輯 于國藝）

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