脂聯(lián)素與瘦素比值作為脂肪組織功能障礙生物標志物的應用

翁曉峰 朱燕忠 宋成 李潔 汪瑜 陳麗娟

作者單位：214086 江蘇無錫，江蘇省太湖療養(yǎng)院檢驗科（翁曉峰、朱燕忠、宋成、李潔、汪瑜）214101 江蘇無錫，無錫市錫山區(qū)東亭街道衛(wèi)生服務中心檢驗科（陳麗娟）

近年來，肥胖癥已成為最常見的代謝性疾病，全球肥胖癥患者在總人口中的占比逐年升高，2020年全球肥胖癥人數(shù)占總人口數(shù)的15.62%。中國肥胖癥患者數(shù)達2.20億人，占總人口的15.56%，占全球肥胖癥患者總數(shù)的18.15%。根據(jù)2020年中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告顯示，我國成年人的超重比例為34.3%，肥胖比例為16.4%。肥胖增加了發(fā)生各類疾病的風險，如2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、高血壓、高脂血癥以及非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NFLD）等［1-2］。

肥胖在醫(yī)學上被定義為脂肪組織的過度積累，然而參與肥胖發(fā)展和脂肪組織增多的機制尚未完全闡明［3-4］。就在幾十年前，脂肪組織還被認為是一種儲存多余能量的器官，如三酰甘油［5］。過去幾年內(nèi)，脂肪組織已被證明為一個高度活躍的內(nèi)分泌器官，可分泌各種生物學活性物質，如瘦素（leptin，LEP）、脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），并參與不同的生理過程［4］。有研究表明，脂肪因子在脂肪組織功能障礙和心血管代謝性疾病中具有重要的病理生理作用［6-7］。LEP主要由脂肪組織產(chǎn)生，與身體脂肪的儲存量成比例，參與調節(jié)食物攝入量，調控生物體能量平衡和其他生理過程［8-9］。ADPN是一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質，幾乎完全由脂肪細胞分泌，在肥胖患者中減少。ADPN水平能預示T2DM和冠心病的發(fā)展，并在臨床試驗中表現(xiàn)出抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和抗炎癥作用［10］。有研究表明，LEP和ADPN都是心血管疾病的危險因素［7，11］。ADPN/LEP比值被認為是脂肪組織功能障礙的標志［12-13］。在代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）患者中，ADPN/LEP比值與胰島素抗性有關，是一種比ADPN或LEP單獨應用具有更高預示價值的生物標志物。ADPN/LEP比值隨著MS代謝危險因素的增加而降低，已被提出可作為預測MS的標志物。同時，ADPN/LEP比值與慢性炎癥標志物〔如超敏C-反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）〕呈負相關；在肥胖個體中可出現(xiàn)外周血LEP水平升高，提示LEP抵抗，低水平ADPN可能失去其對心血管的保護和抗炎作用，因此ADPN/LEP比值是預測這兩種脂肪因子病理生理功能的標志物［13］。有流行病學研究表明，ADPN/LEP比值的增加與動脈粥樣硬化及某些癌癥風險降低有關［13-14］。本研究旨在探討ADPN/LEP比值作為人類脂肪組織功能障礙生物標志物的可靠性，根據(jù)ADPN/LEP比值對患者進行分組，研究該標志物在人體內(nèi)的代謝特征，以及與肥胖、血糖狀態(tài)和MS的關系。此外，通過研究ADPN/LEP比值與脂肪組織的有效標志物〔如血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）和內(nèi)臟脂肪指數(shù)（visceral fat index，VAI）〕的關系，分析ADPN/LEP比值是否反映了脂肪組織功能障礙，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1研究對象與分組 選擇2021年1—12月在本院體檢的456名體檢者作為研究對象，體檢項目包含研究所需的全部要素，其中男性256名，女性200名；年齡18～82歲，具有類似的社會生活特征。根據(jù)患者體質量分組，體質量指數(shù)（body mass index，BMI）18.5～23.9 kg/m2為正常BMI組（128例），BMI 24.0～27.9 kg/m2為超重組（177例），BMI≥28 kg/m2為肥胖組（151例）［15］。根據(jù)《中國老年2型糖尿病防治臨床指南（2022年版）》［16］空腹血糖的標準將受試者分為血糖正常（normal glucose，NG）組（空腹血糖3.1～6.1 mmol/L）、空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）組（空腹血糖6.1～7.0 mmol/L或餐后2 h血糖＜7.8 mmol/L）、糖尿病組（空腹血糖＞7.0 mmol/L）。MS的診斷基于中華醫(yī)學會糖尿病學分會建議的診斷標準［17］，排除有感染跡象的個體。根據(jù)ADPN/LEP比值分組，ADPN/LEP比值（ADPN單位為mg/L，LEP單位為μg/L） ＞1.0為正常，ADPN/LEP 0.5～1.0為心血管疾病風險中度增加，ADPN/LEP ＜0.5為心血管疾病風險嚴重增加［13］。

1.2體格檢查 在1 d內(nèi)進行體格檢查和身體指標測量，身高、體質量測量采用歐姆龍超聲波身高體重儀〔歐姆龍（中國）有限公司〕，身高測量精度為±0.5 cm，體質量測量精度為Ⅲ級，自動計算BMI。使用人體成分分析儀（北京芯瑞康科技有限公司）檢測體脂率。在腋中線髂骨與胸腔中點處測量腰圍。在受檢者半坐位休息5 min后，使用血壓計（北京東華原醫(yī)療設備有限責任公司）測量血壓。

1.3血清生化檢測 采集受檢者空腹靜脈血5 mL，分離血清后，采用全自動生化分析儀檢測ADPN、LEP、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿酸（uric acid，UA）、超敏C-反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、葡萄糖（glucose，GLU）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉移酶（γ-glutamyl transferase，γ-GT）、胰島素（insulin，INS）；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定SAA。每日室內(nèi)質量控制（質控）在控后進行檢測。VAI計算方法：VAI（男性）＝腰圍/（39.68+1.88×BMI）×TG/1.03×1.31/HDL-C，VAI（女性）＝腰圍/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52/HDL-C。

1.4倫理學 本研究符合醫(yī)學倫理學標準，并經(jīng)江蘇省太湖療養(yǎng)院倫理審批（審批號：20220928），所有檢測均獲得過受檢者知情同意。

1.5統(tǒng)計學分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均值±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗?；贏DPN/LEP比值的截斷值與不同代謝條件（肥胖癥、T2DM或MS）患者的分布差異采用χ2檢驗進行分析，兩個變量的相關性采用Pearson相關分析方法進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1不同ADPN/LEP比值受檢者的體格檢查和實驗室檢查指標比較 ADPN/LEP 0.5～1.0組和ADPN/LEP ＜0.5組的體質量、BMI、體脂率和腰圍均明顯高于ADPN/LEP ＞1.0組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。ADPN/LEP ＜0.5組的GLU、INS、TG、HDL-C、UA、hs-CRP、ALT、AST等代謝指標均明顯高于ADPN/LEP ＞1.0組和ADPN/LEP 0.5～1.0組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1～2。

表1 不同ADPN/LEP比值受檢者的一般資料及體格檢查指標比較

2.2不同代謝條件各組受檢者的ADPN/LEP比值分布比較 肥胖組和超重組的ADPN/LEP比值明顯低于正常BMI組，正常BMI組中ADPN/LEP比值為0.5～1.0和＜0.5的占比分別為38%和13%，而肥胖組中的占比分別為3%和93%，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。IFG組和糖尿病組的ADPN/LEP比值明顯低于血糖正常組，且T2DM組的ADPN/LEP比值明顯低于IFG組。在血糖正常的受試者中，ADPN/LEP比值為0.5～1.0和＜0.5的占比分別為21%和56%，而在糖尿病組中占比分別為12%和85%，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。MS患者的ADPN/LEP比值明顯低于非MS組（P＜0.05）。在非MS組中，ADPN/LEP比值為0.5～1.0和＜0.5占比分別為35%和28%，而在MS組中占比分別為9%和87%，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。不同性別受檢者的ADPN/LEP比值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 不同ADPN/LEP比值受檢者的生化指標比較（±s）

表2 不同ADPN/LEP比值受檢者的生化指標比較（±s）

注：ADPN為脂聯(lián)素，LEP為瘦素，GLU為血糖，INS為胰島素，TG為三酰甘油，TC為總膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，hs-CRP為超敏C-反應蛋白，Hcy為同型半胱氨酸，ALT為丙氨酸轉氨酶，AST為天冬氨酸轉氨酶，γ-GT為γ-谷氨酰轉移酶，SCr為血肌酐；與ADPN/LEP比值＞1.0組比較，aP＜0.05；與ADPN/LEP比值0.5～1.0組比較，bP＜0.05

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表3 不同代謝狀態(tài)受檢者的ADPN/LEP比值分布比較

2.3ADPN/LEP比值與SAA水平的相關性分析分析ADPN/LEP比值作為脂肪組織功能障礙標志物的可靠性，使用血清SAA水平作為脂肪組織功能障礙的間接標志物［9］，采用Pearson相關分析法考察兩者之間的相關性。肥胖受試者的SAA水平明顯高于正常BMI組（P＜0.05）。ADPN/LEP ＜0.5組的SAA水平明顯高于ADPN/LEP 0.5～1.0組和ADPN/LEP ＞1.0組。根據(jù)SAA水平不同將受檢者分為低SAA（＜25 mg/L）和高SAA（≥25.0 mg/L）組，結果顯示高SAA組的ADPN/LEP比值明顯低于低SAA組，表明ADPN/LEP比值與SAA值呈明顯負相關（r＝-0.18，P＝0.033）。

2.4ADPN/LEP比值與體格檢查和生化檢查指標的相關性 為進一步證明ADPN/LEP比值作為脂肪組織功能障礙標志物的可靠性，比較ADPN/LEP比值與體格檢查和實驗室生化指標水平的相關性。結果顯示，ADPN/LEP比值與BMI、腰圍和體脂率的相關性高于VAI與BMI、腰圍和體脂率的相關性。除LDL-C、TC、HCY、AST外，ADPN/LEP比值與其他糖脂代謝生化指標均有較好的相關性。ADPN/LEP比值與炎癥指標hs-CRP、WBC、肝脂肪變性的標志AST/ALT比值相關性均優(yōu)于VAI。見表4。

表4 體格檢查及心血管疾病代謝指標與ADPN/LEP比值和VAI的相關性

3 討論

本研究主要證實ADPN/LEP比值是一個可靠的脂肪組織功能障礙生物標志物，在肥胖癥、糖尿病、MS患者中，ADPN/LEP比值低于下限臨界點的受試者比例明顯高于正常BMI組、NG組、非MS組。ADPN/LEP比值較低提示脂肪組織功能失調，表明心血管疾病風險增加，表現(xiàn)為全身炎癥和氧化應激反應增加。同時有研究顯示，ADPN/LEP比值與hs-CRP水平呈負相關，表明MS患者脂肪組織功能障礙可引起全身性炎癥［7］。

ADPN/LEP比值與血清SAA水平高度相關證明其可作為脂肪組織功能障礙的可靠標志物，肥胖癥患者血清中SAA水平的升高可能是功能失調的脂肪組織分泌增加的結果［18］。據(jù)報道，肥胖時功能失調的脂肪組織膨脹塊是幾種炎癥因子的主要來源，如TMF-α、IL-6和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1），上述分子主要由脂肪組織間質細胞生成［19］。

SAA部分由脂肪細胞表達和分泌，被認為是一種自分泌或旁分泌因子，是一種局部和全身性的促炎脂肪因子［18］。但SAA并不是常規(guī)用于臨床代謝疾病診斷的標志物，因為SAA為急性時相反應蛋白，當人體發(fā)生急性感染時，SAA水平會明顯增高，因此其水平不能完全反映脂肪組織功能，但肥胖受試者以及ADPN/LEP比值＜0.5的個體血清SAA水平均明顯升高。盡管ADPN/LEP比值與肥胖的關系大于與代謝狀態(tài)的關系，但已經(jīng)證明該指標是脂肪組織炎癥的良好替代指標。在這個意義上，低ADPN/LEP比值意味著脂肪組織功能障礙，在確定肥胖的情況下，伴隨著代謝的變化或肥胖前期功能失調的脂肪組織增多，隨著時間的推移可能會導致代謝異常的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，ADPN/LEP比值可作為反映脂肪組織功能障礙的良好指標，ADPN/LEP比值和建議的分界點可能是肥胖和相關心血管疾病代謝風險的有效評估指標。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突