磺丁基醚-β-環(huán)糊精在藥物制劑中的應(yīng)用及安全性研究

高坤坤，高 揚(yáng)，高立芳

(1 兆科藥業(yè)(合肥)有限公司，安徽 合肥 230088；2 安徽萬邦醫(yī)藥科技股份有限公司，安徽 合肥 230601；3 亳州市人民醫(yī)院，藥學(xué)部，安徽 亳州 236800)

SBE-β-CD，歸屬為β-CD多取代衍生物[1]。根據(jù)葡萄糖單位不同，可將天然型環(huán)糊精，分為3類，即：α類、β類、γ類。環(huán)糊精(CD)是一種環(huán)狀低聚糖化合物，具有特殊的環(huán)狀中空圓筒型結(jié)構(gòu)，能與某些物質(zhì)(客體分子)形成包合物，而在一定的溫度條件下，客體分子又可以從包合物內(nèi)溶出、而現(xiàn)藥效，因此有提高藥物生物利用度的作用。近年來，環(huán)糊精在多種制造業(yè)中廣泛使用，尤其在藥物制造業(yè)中較為常見。環(huán)糊精與難溶性藥物結(jié)合后，可制成滴眼液、注射液等[2]。雖然研究顯示[3]，β-CD與預(yù)防急性肝損傷(四氯化碳誘導(dǎo))結(jié)合，形成包合物后，其預(yù)防效果明顯提高。但也有研究顯示[4]，天然環(huán)糊精(未經(jīng)改造)同腎損傷、藥源性肝損傷存在一定的相關(guān)性?；诖耍F(xiàn)將SBE-β-CD在藥物制劑中的應(yīng)用及安全性研究做如下綜述。

α-環(huán)糊精

γ-環(huán)糊精

β-環(huán)糊精

1 磺丁基醚-β-環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)

SBE-β-CD為β-CD衍生物(可離子)，最大取代度為21(理論上)，但由于存在反應(yīng)條件等因素影響，其最大取代度明顯降低，通常不超過10，常見取代度有4、7等。SBE-β-CD為粉末狀(無定形)，顏色呈白色或類白色，其水中溶解度在0.50 g/mL以上，30%SBE-β-CD水溶液的PH值在5.4～6.8之間[5-6]。

傳統(tǒng)SBE-β-CD的制備合成過程，取決于1,4-丁烷磺內(nèi)酯摩爾與β-CD摩爾的比值，引起SBE-β-CD的DS范圍廣，造成SBE-β-CD重現(xiàn)性不高。除此之外，1,4-丁烷磺內(nèi)酯水解亦可發(fā)生(部分水解)，有副產(chǎn)物生成，進(jìn)而降低產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度。因此，學(xué)者孫宏晟[7]優(yōu)化了制備過程：通過控制包和溫度、包和時(shí)間、投料摩爾比，優(yōu)化DS重復(fù)性，通過FT-IR、DSC、XRPD、1H-NMR等表征包合物，大大提高了SBE-β-CD產(chǎn)率，并且SBE-β-CD的DS、純度均符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2 磺丁基醚-β-環(huán)糊精在藥物制劑中的應(yīng)用

目前，在藥物制劑中，SBE-β-CD包合復(fù)合物的應(yīng)用較為廣泛，如：提高藥物溶解度和穩(wěn)定性等[8-9]。

2.1 提高藥物溶解度和穩(wěn)定性

很多難溶性藥物的注射劑中，均有使用SBE-β-CD作賦形劑。伏立康唑(VCZ)具有抗菌效力強(qiáng)、抗菌譜廣等特點(diǎn)，但由于缺少局部用藥優(yōu)勢，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限[10]。宋玲等[11]給予健康兔0.5%VCZ滴眼液、0.5%VCZ SBE-β-CD包合物滴眼液、1.0%VCZ SBE-β-CD包合物滴眼液，結(jié)果顯示：應(yīng)用VCZ SBE-β-CD包合物滴眼液，能顯著提高VCZ在眼部的吸收，同時(shí)延長作用時(shí)間。非瑟酮是一種類黃酮，具有抗增殖、抗氧化、促凋亡等作用，然而非瑟酮水溶性較低，一定程度上影響了非瑟酮在人體的遞送。SBE-β-CD與非瑟酮結(jié)合，既能提高絡(luò)合效率，又能維持非瑟酮的體外抗氧化活性。而且富含非瑟酮SBE-β-CD的結(jié)合物的新型可吸入干粉制劑，能提高非瑟酮的水溶性，促進(jìn)其到達(dá)肺深部區(qū)域，進(jìn)而獲得滿意的治療效果。

2.2 藥物遞送

CD以及其復(fù)合物，二者可形成聚集體(范圍：納米)，使得聚集體穩(wěn)定性明顯提高，進(jìn)而作用于藥物遞送系統(tǒng)[12]。 SBE-β-CD與殼聚糖(高分子)形成的NPs，穩(wěn)定性較好?？梢姡蒙鲜龅募{米載藥技術(shù)，能使藥物的穩(wěn)定性大大提高，進(jìn)而提升藥物靶部位濃度。SBE-β-CD的納米粒，經(jīng)鼻腔能將DA送至紋狀體，進(jìn)而增加其受體的刺激性。除此之外，SBE-β-CD可視為交聯(lián)劑，如：聚陽離子乙二醇?xì)ぞ厶?，且能囊括DA，進(jìn)而使DA的穩(wěn)定性大大提高。在藥物緩釋中，加入 SBE-β-CD，所制備的超分子組裝體，能以非共價(jià)方式包封拉米夫定、齊多夫定，進(jìn)而達(dá)到藥物緩釋的效果。

2.3 分離對映異構(gòu)體

將SBE-β-CD視為選擇劑，能選擇性分離萃取CPE對映體(有機(jī)相內(nèi))，并將其送至水相內(nèi)[13]。經(jīng)模型預(yù)測、試驗(yàn)結(jié)果，得出最佳分離萃取條件：SBE-β-CD濃度、溶液PH值、反應(yīng)溫度、對映選擇性、水相中(R)-CPE分?jǐn)?shù)為0.04 mol/L、6.0、5 ℃、1.25、0.71。而且在毛細(xì)管電動(dòng)色譜法中，視SBE-β-CD為立體選擇劑，能分離對映異構(gòu)體6種。

2.4 降低藥物刺激性，掩蓋不良?xì)馕?/h3>

毛果蕓香堿(親脂性)是一種長效抗青光眼藥物，具有降低眼壓的作用，但對眼部的刺激性較強(qiáng)[14-15]。對此，毛果蕓香堿與SBE-β-CD形成復(fù)合物，可降低毛果蕓香堿對眼部的刺激作用，提高患者用藥舒適感。另外，揮發(fā)油類藥物與SBE-β-CD結(jié)合形成的包合物，具有掩蓋揮發(fā)油類藥物的不良?xì)馕兜淖饔肹16]。

2.5 其他應(yīng)用

安泰酮為神經(jīng)活性類固醇麻醉劑，水溶性不良。將SBE-β-CD視為安泰酮的賦形劑，結(jié)果顯示：麻醉速度快速、安泰酮治療指數(shù)提高，且未影響安泰酮的麻醉效果。提示：在安泰酮應(yīng)用中，使用SBE-β-CD為賦形劑，其安全限度高。此外，基于嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)，見：SBE-β-CD與碘化造影劑結(jié)合，具有預(yù)防急性腎損傷的效果(造影劑誘發(fā))。并且研究已經(jīng)證實(shí)，添加少量SBE-β-CD，具有預(yù)防急性腎損傷的作用[17]。

3 磺丁基醚-β-環(huán)糊精的人體安全性研究

3.1 基礎(chǔ)腎功能正常的人體

當(dāng)前，研究已證實(shí)，伏立康唑注射劑，用于中至重度腎功能損傷患者中，不會(huì)引發(fā)急性腎毒性[18]。但是，現(xiàn)今仍未闡明基礎(chǔ)腎功能損傷的患者，長期使用注射用伏立康唑，是否對患者腎功能產(chǎn)生影響。以伏立康唑凍干粉針的處方為依據(jù)，對其處方進(jìn)行推動(dòng)，結(jié)果顯示：引起人體腎功能不全：SBE-β-CD≥6400 mg。而且伏立康唑，采取靜脈注射的方式，其累積劑量較高，是造成腎功能不全的危險(xiǎn)因素。除了使用伏立康唑注射劑外，血液系統(tǒng)疾病患者，尤其是HCT患者，在其接受治療期間，常使用萬古霉素、甲氧芐啶等潛在腎毒性藥品，可造成患者腎功能不全[19]。并且鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的治療時(shí)間也對腎功能產(chǎn)生影響，造成腎功能降低。

3.2 基礎(chǔ)腎功能不全的人體

在基礎(chǔ)腎功能不全患者體內(nèi)，可見SBE-β-CD蓄積。在注射用伏立康唑說明書指出，該藥物適用于CrCl≥50 mL/min，而CrCl<50 mL/min宜使用含有SBE-β-CD的伏立康唑祝注射劑。但有研究顯示[20]，基礎(chǔ)腎功能不全患者，應(yīng)用上述藥物后，腎功能無影響。

3.3 腎毒性的研究

人胚胎腎細(xì)胞293(HEK-293)，是一個(gè)衍生自人胚胎腎細(xì)胞的細(xì)胞系。對HEK-293的細(xì)胞毒性進(jìn)行研究，可用于初步表征藥物輔料對人體正常組織、特別是腎組織的生理毒性[21]。三組細(xì)胞存活率隨磺丁基倍他環(huán)糊精鈉(SBCD)濃度升高逐漸降低，SBCD濃度10 mg/mL時(shí)，孵育24 h后細(xì)胞存活率大于80%，各組之間的細(xì)胞存活率并未存在顯著差異。

智源提供的兩批SBCD產(chǎn)品在10 mg/mL時(shí)，HEK-293細(xì)胞仍有80%以上存活，證明了其較低的細(xì)胞毒性。與原研相比，所有數(shù)據(jù)點(diǎn)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該實(shí)驗(yàn)初步為智源SBCD產(chǎn)品，在用于注射劑輔料時(shí)，不會(huì)造成生理毒性提供了進(jìn)一步佐證。

3.4 超大劑量注射安全性

SBCD可作為增強(qiáng)生物相容性、絡(luò)合劑、增溶劑、滲透劑、穩(wěn)定劑、片劑或膠囊劑的稀釋劑、粘度增加劑和降低水的活性等，用于注射劑、口服固體制劑、眼用制劑、鼻內(nèi)制劑、吸入劑和外用制劑，還可以作為滲透壓劑或增溶劑用于控制制劑等。

因?yàn)镾BCD分子量較大，所包裹的藥物一般都是小分子化合物，一般是1:1應(yīng)用進(jìn)行包合[22]。因此，如果后期進(jìn)行靜脈給藥的話，環(huán)糊精的用量會(huì)比真正的發(fā)揮療效的藥用量大的多。因此，對SBCD的生物安全性，特別是大劑量注射的安全性考察，顯得尤為重要[23]。因此本項(xiàng)研究中，選取了超大劑量的SBCD劑量(3000 mg/kg體重，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于常規(guī)注射所需濃度)[24]，直接注射進(jìn)動(dòng)物體內(nèi)觀察動(dòng)物的生存和主要臟器變化。如此劑量被證實(shí)安全，可順延推測低于此劑量的SBCD的生物安全性也是良好的。綜合前期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的優(yōu)秀的耐溶血性，可結(jié)合在一起得到SBCD大劑量注射的安全性良好的結(jié)論。

4 結(jié) 語

在藥劑學(xué)中，SBE-β-CD的主要作用有：提高藥物溶劑性；提升藥物穩(wěn)定性；降低藥物刺激性，掩蓋不良?xì)馕?。此外，SBE-β-CD還可用于靶向制劑、緩釋控制劑等。相比于 β-CD，SBE-β-CD的增溶、包合能力更強(qiáng)，而且具有較高的安全性，彌補(bǔ)了β-CD的腎損傷、水溶性低等不足。并且在臨床應(yīng)用中，SBE-β-CD的安全性高，雖然SBE-β-CD會(huì)在基礎(chǔ)腎功能不全患者體內(nèi)蓄積，但目前仍無研究闡明SBE-β-CD會(huì)加重腎功能損傷。腎透析患者中，倘若使用CRRT且有一定的超濾速度，應(yīng)用SBE-β-CD，也不會(huì)出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象。除此之外，將SBE-β-CD視為某些藥物賦形劑中，還具有降低藥物毒副作用效果，有助于藥物安全性的提高。言而總之，在安全性、理化性質(zhì)等方面，SBE-β-CD具有明顯優(yōu)勢，可在臨床多種藥物中作為應(yīng)用較廣泛的賦形劑。

然而，當(dāng)前對SBE-β-CD的相關(guān)研究較淺，且存在一定的局限性。具體體現(xiàn)在：(1)引起患者腎功能不全的原因較多，可呈現(xiàn)為多方面，如：具有或潛在腎毒性的藥物，影響伏立康唑蓄積量與患者體內(nèi)的血清肌酐水平的相關(guān)關(guān)系。因此，宜從不同臨床情況下，研究長期使用伏立康唑與患者腎功能變化的相關(guān)關(guān)系。(2)目前，臨床SBE-β-CD的相關(guān)試驗(yàn)和研究較少，缺少患者腎組織病理學(xué)變化與伏立康唑蓄積量、SBE-β-CD血清濃度的相關(guān)性研究。因此，目前還未明確SBE-β-CD蓄積在腎功能不全病情進(jìn)展的具體作用機(jī)制。(3)受到一定客觀因素影響，導(dǎo)致部分SBE-β-CD研究的研究周期較短，故尚沒有具體研究闡釋SBE-β-CD的長期安全性。(4)患者行伏立康唑治療后，尚未對患者的真菌感染程度予以具體研究和評(píng)估?？紤]伏立康唑患者真菌感染嚴(yán)重程度與腎功能不全的惡化程度存在相關(guān)性。

綜上，目前，臨床已有研究證實(shí)，SBE-β-CD的臨床安全性較高，仍需進(jìn)步探究SBE-β-CD是否存在其他毒性作用，并對其中毒機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，以便充分掌握SBE-β-CD的安全性特點(diǎn)，確保臨床用藥安全性。