化療聯(lián)合抗PD1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的治療效果及其安全性評價(jià)

邵 靜 魏鑫鑫 范栩嫚

鼻咽癌對化療和放療具有較高的敏感性。然而，近1/5的Ⅲ期和Ⅳ期患者由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法獲得較好的治療效果[1]。尤其是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，大多以鉑為基礎(chǔ)的雙重化療進(jìn)行姑息性全身化療[2]。因此，臨床迫切需要開發(fā)針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的靶向治療，以降低毒性，提高無進(jìn)展生存率(PFS)和總生存率(OS)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑和化療藥物治療時(shí)提高復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者生存時(shí)間的有效范式[3]。因此，免疫治療聯(lián)合化療治療作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療方案，并顯示出良好的抗腫瘤活性。本研究回顧性分析抗PD1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選擇2017年至2019年在我院治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者67例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理活檢證實(shí)為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(WHO為Ⅱ/Ⅲ級(jí))，②年齡18～70歲；③接受至少一次復(fù)發(fā)性和(或)轉(zhuǎn)移性疾病的鉑類化療；④無論是否接受化療治療均接受至少兩個(gè)周期的抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究開始一個(gè)月內(nèi)接受過靶向治療；②合并其他惡性腫瘤；③研究開始一周內(nèi)接受皮質(zhì)類固醇治療；④實(shí)施其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療；⑤合并間質(zhì)性肺病或免疫性疾病。根據(jù)患者接受治療的差異分為兩組，其中對照組41患者單獨(dú)使用抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑治療，研究組26例患者實(shí)施抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療，兩組患者一般資料可比(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料對比(例，%)

1.2 治療方法

對照組患者均給予卡美瑞珠單抗(200 mg)第1天每2周或3周一次、托瑞帕利單抗(240 mg)第1天每3周一次、奔普利瑪(200 mg)第1天每2周一次、替斯利珠單抗(200 mg)第1天每3周一次的免疫治療方案。研究組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，化療方案包括多西他賽/紫杉醇和奈達(dá)鉑/卡鉑、吉西他濱和卡鉑、多西他賽/紫杉醇單用、卡培他濱單用、吉西他濱單用化療方案，每3周重復(fù)一次。

1.3 觀察指標(biāo)

對比兩組患者的治療效果，包括客觀有效率(ORR)、死亡率、無進(jìn)展生存率(PFS)和總生存率(OS)；統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果對比

研究組ORR高于對照組，而死亡率低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療效果對比(例，%)

2.2 生存結(jié)果分析

研究組2例死亡，中位PFS為11個(gè)月(95%CI，4.120～17.880個(gè)月)；對照組12例死亡，中位PFS為3個(gè)月(95%CI，2.276～3.724個(gè)月)。單變量分析表明，對照組患者1年OS和PFS明顯高于研究組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，存活曲線見圖1。

注：A為所有患者的總生存率；B為所有患者無進(jìn)展生存率；C為兩組患者的總生存率；D為兩組患者的無進(jìn)展生存率。

2.3 兩組不良事件對比

兩組患者均至少完成兩個(gè)療程，對照組患者血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、厭食癥、周圍神經(jīng)病變事件發(fā)生率均低于研究組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組患者的肝功能、腎功能不全、皮疹、瘙癢、帶狀皰疹、肌痛、高血糖、肺炎、腹瀉以及蛋白尿發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組不良事件對比(例，%)

3 討論

鼻咽癌(NPC)是一種和鼻咽上皮細(xì)胞相似組織譜系的癌癥，NPC和其他頭頸部的上皮腫瘤存在一定的差異。鼻咽癌在轉(zhuǎn)移到其他部位(例如脖頸)之前，通常都無癥狀，超過70%的新確診的鼻咽癌病例都被歸類為局部晚期疾病，盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療技術(shù)已顯著提高生存率，但遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和(或)復(fù)發(fā)會(huì)導(dǎo)致20%～30%的患者死亡[4]。以鉑為基礎(chǔ)的雙重化療方案通常被認(rèn)為是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)，然而，對于一線或后續(xù)一線治療后的進(jìn)展治療，尚未達(dá)成共識(shí)[5]。許多Ⅱ期研究表明，使用新型口服氟尿嘧啶可使客觀有效率(ORR)達(dá)到23.5%～30.7%之間，無癥狀生存期在4.9～5.6個(gè)月，而OS在7.6～14個(gè)月之間[6]。采用吉西他濱治療的患者的ORR為43.8%，平均PFS為5.1個(gè)月，平均OS為16個(gè)月[7]。紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶等綜合化療方案的ORR為78.9%，中位PFS為9.1個(gè)月，中位OS為27.2個(gè)月，但這與5級(jí)不良事件的高發(fā)生率有關(guān)(接近10%)[8]。由于化療藥物的進(jìn)展有限，因此迫切需要開發(fā)針對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的靶向治療，以降低毒性并改善患者的PFS和OS。

本研究發(fā)現(xiàn)，抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合化療具有較好的耐受性，在抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑中加入化療可顯著改善復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的PFS和OS。這提示我們抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療比單用抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑方案的ORR和中位PFS好。Zhang等[9]發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合吉西他濱在治復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌比順鉑/氟尿嘧啶更有效，然而，患者治療后的進(jìn)展的中位時(shí)間仍然只有7個(gè)月，并未發(fā)生明顯改善。Fang等[10]評估了在順鉑聯(lián)合吉西他濱化療中添加一種人源化抗PD1抗體，結(jié)果顯示患者的中位隨訪時(shí)間為10.2個(gè)月，能夠一定程度上改善患者的治療效果。

本研究中觀察到的抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合化療的安全性與其他抗PD-1抗體的報(bào)告基本一致。其中大多數(shù)副作用都是可以很好地耐受和控制，在研究組患者中最常見的治療相關(guān)副作用為血液學(xué)毒性，這可能是由于化療造成，這與其他報(bào)道的化療方案相當(dāng)[11,12]。然而本研究有幾個(gè)局限性：本次研究中沒有檢測到程序化死亡配體1(PD-L1)的表達(dá)；且兩組患者中肝轉(zhuǎn)移和接受兩種化療的比例不平衡。

綜上所述，抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑中加入化療可顯著改善復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的PFS和OS，值得臨床進(jìn)一步研究。