大黃蟲膠囊聯(lián)合厄貝沙坦對腹膜透析患者腹膜纖維化進程的影響

薛 松 范 偉 李清萍 皮持衡 吳國慶

腹膜透析(Peritoneal dialysis，PD)是治療終末期腎臟病(End-stage renal disease，ESRD)的腎臟替代療法之一，PD患者的預后與血液透析相當或更好，并且更具有成本效益[1]。據(jù)統(tǒng)計，全球PD病例數(shù)年增長率約為8%，已超過血液透析的年增長率[2]。隨著PD治療的持續(xù)，出現(xiàn)腹膜纖維化(Peritoneal fibrosis，PF)，這與長期使用含糖非生理性的腹透液所造成的腹膜間皮細胞丟失、炎癥和血管增生有關，PF最終導致腹膜超濾衰竭，是患者退出PD治療的主要原因之一，其發(fā)生機制尚不明確，目前無統(tǒng)一的治療方案。

研究證實，RAS的主要效應因子AngII可通過上調間皮細胞表達和分泌致纖維化細胞因子參與腹膜纖維化[3]，ACEI/ARB類藥物可改善腹膜的高通透性,對延緩腹膜超濾衰竭具有積極作用。在治療腹膜纖維化方面中藥有可能具有更多的潛在防治優(yōu)勢[4],大黃蟲丸是中醫(yī)治療“虛勞干血”經(jīng)典方，研究顯示，其具有抑制ECM沉積的作用，對多種器官纖維化治療均有良好療效[5]，但尚無文獻報道使用大黃蟲丸治療腹膜纖維化，本研究以江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院正在接受PD治療的70例患者為對象，探討大黃蟲膠囊聯(lián)合厄貝沙坦對PD患者臨床療效及PF進程的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月—2021年6月期間，正在江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院行規(guī)律PD治療的70例患者為研究對象。采用SPSS 25.0軟件產生70例受試者的隨機安排，將患者分為對照組和治療組。2組患者基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組腹膜透析患者一般資料比較 (例，

1.2 納入與排除標準納入標準：①規(guī)律PD治療時間≥3個月；②年齡18～70歲，長期在院內可隨訪者；③既往3個月內曾檢查尿素清除指數(shù)(Kt/V)≥1.7，每周肌酐清除率(Ccr)≥50 L/1.73 m2；④研究開始前2周內未使用ACEI/ARB類藥物；⑤中醫(yī)辨證為血瘀證；⑥患者及其家屬知情本研究內容。排除標準：①嚴重心肺功能不全者；②合并各種急性感染者；③腹透充分性評估顯示KT/V<1.7，Ccr<50 L/1.73 m2或聯(lián)合血透治療者；④對本研究所使用藥物成分過敏或不能耐受者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組①透析方案：使用廣州百特醫(yī)療用品有限公司Dianeal透析液行CAPD治療，每次2000 ml，每天4次，每次每袋透析液留腹4～6 h，第4次夜間留腹；②使用厄貝沙坦片(賽諾菲制藥有限公司，國藥準字J20171089)150 mg口服1次/日，必要時聯(lián)合使用其他種類降壓藥物合理控制血壓，避免使用其他ACEI/ARB類降壓藥；③補充鐵劑、葉酸，皮下注射促紅細胞生成素，糾正酸堿失衡，避免勞累，禁止使用腎毒性藥物。

1.3.2 觀察組在對照組基礎上加用大黃蟲膠囊(吉林省健今藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z19990064)1.6 g口服3次/日，2組共計觀察180 d。

1.4 觀察指標治療前后，分別收集以下數(shù)據(jù)：①一般數(shù)據(jù)：體質量(BW)、收縮壓(SBP)、降壓藥種類數(shù)量；②常規(guī)實驗室檢查：血肌酐(SCr)、血尿素(BUN)、血β2-微球蛋白(β2-MG)、血磷(P)、血鈣(Ca)、甲狀旁腺素(iPTH)、血白蛋白(ALB)、前白蛋白(PAB)、血紅蛋白(HBG)；③留取患者治療前后腹透液，采用ELISA法檢測：轉化生長因子-β1(TGF-β1)、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、E-鈣黏素(E-cadherin)；④參照《腹膜透析標準操作規(guī)程》[6]行標準腹膜平衡試驗并計算D/P Cr，完善腹透充分性評估并計算殘腎GFR、KT/V及每周總Ccr；⑤完善腹膜透析主觀綜合性營養(yǎng)評估(SGA)。

1.5 臨床療效評價臨床證候觀察：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]提出的慢性腎衰竭辨證分型標準及中醫(yī)證候療效判定標準。辨證屬于血瘀證者，其中主癥：①面色晦暗；②腰痛。次癥：①肌膚甲錯；②肢體麻木；③舌質紫暗或有瘀點瘀斑、脈澀或細澀。上述癥狀若無則計0分，舌脈具體描述不計分，所有相加計入總分。

2 結果

2.1 中醫(yī)證候評分2組干預前證候積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預后，治療組與對照組中醫(yī)證候積分均較干預前有不同程度下降(P<0.05)，與對照組相比，治療組下降程度更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組腹膜透析患者干預前后的中醫(yī)證候積分比較 (例，

2.2 中醫(yī)證候療效經(jīng)本研究方案干預后，治療組中醫(yī)證候療效總有效率為88.57%，對照組中醫(yī)證候療效總有效率31.42%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，說明治療組在改善腹膜透析患者中醫(yī)證候療效方面明顯優(yōu)于對照組。見表3。

表3 2組腹膜透析患者中醫(yī)證候療效比較 (例，%)

2.3 一般情況比較2組干預前體質量、血壓及服用降壓藥物種類比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預后與本組比較，對照組體質量無明顯變化(P>0.05)，治療組體質量下降(P<0.05)，且2組間比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；干預后2組血壓、服用降壓藥物種類較干預前均有不同程度下降(P<0.05)，且對照組下降更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組腹膜透析患者干預前后一般情況比較 (例，

2.4 尿毒癥毒素清除情況2組干預前BUN、Scr、β2-MG比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預后2組BUN、Scr、β2-MG指標較干預前均有所下降(P<0.05)，且與對照組相比治療組上述指標下降幅度更顯著(P<0.05)。見表5。

表5 2組腹膜透析患者干預前后尿毒癥毒素清除情況比較 (例，

2.5 腹膜功能情況2組干預前D/P Cr、KT/V、總Ccr對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預后與本組比較，對照組D/P Cr、KT/V、總Ccr無明顯變化(P>0.05)，治療組D/P Cr較前下降(P<0.05)，KT/V、總Ccr指標較前上升(P<0.05)，且干預后上述指標2組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組腹膜透析患者干預前后腹膜功能情況比較 (例，

2.6 鈣磷代謝情況2組干預前血Ca、血P、iPTH指標對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預后2組血Ca上升，血P、iPTH指標較前下降(P<0.05)，且與對照組相比治療組血Ca上升幅度及血P、iPTH指標下降幅度更顯著(P<0.05)。見表7。

表7 2組腹膜透析患者干預前后鈣磷代謝相關指標情況比較 (例，

2.7 營養(yǎng)狀態(tài)相關指標情況2組干預前HGB、ALB、PAB指標對比，SGA評分對比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預后2組HGB、ALB、PAB指標較前有不同程度升高(P<0.05)，SGA評分有不同程度降低(P<0.05)，且與對照組相比治療組HGB、ALB、PAB指標上升幅度更顯著(P<0.05)，SGA評分下降幅度更顯著(P<0.05)。見表8。

表8 2組腹膜透析患者干預前后營養(yǎng)狀態(tài)相關指標情況比較 (例，

2.8 腹膜纖維化相關指標情況2組干預前TGF-β1、α-SMA、E-cadherin指標對比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預后2組TGF-β1、α-SMA、E-cadherin指標較前有不同程度下降(P<0.05)，且與對照組相比治療組上述指標下降幅度更顯著(P<0.05)。見表9。

表9 2組腹膜透析患者干預前后腹膜纖維化相關指標情況比較 (例，

3 討論

PD是治療ESRD的有效手段之一，近年來我國新增PD治療占比迅速增長，占總透析人群的15%～20%，但PD時間≥5年的比例僅占總數(shù)的26.2%[8]。長期PD患者存在RAS活化狀態(tài)，RAS的主要效應因子AngII可通過上調間皮細胞表達和分泌致纖維化細胞因子參與腹膜纖維化[9]，研究顯示，ACEI/ARB類藥物可阻斷RAS通過減少形態(tài)變化和保持腹膜完整性對腹膜產生積極影響，具有抗纖維化的保護作用[10]。

腹腔是PD治療中透析液的存放場所，腹膜是PD治療中溶質交換的重要媒介，《黃帝內經(jīng)》指出“脾主大腹”，提示脾臟在腹腔組織功能中起著重要作用。長期PD治療可人為的造成水濕困脾之象，長此以往，水濕困脾致水液內停，加之脾虛無以固攝，致體內精微物質大量流失，脾為濕困致升清降濁能力下降，體內各類毒素清除能力下降。另一方面，PD患者體內水濕內盛會進一步導致體內氣機運行不暢，致氣滯血瘀，日久可損傷脾之運化功能，加上長期外邪與內傷以及藥物等多重因素刺激，久而久之形成局部“微型癥積”[11]，導致腹腔絡脈瘀塞。

研究顯示，血Scr水平與患者心功能損害存在正相關性[15]，即血Scr含量越高、心功能損害越嚴重。Nakamoto等學者研究證實，PD患者體內高水平的血β2-MG是引起包裹性腹膜硬化癥(EPS)的高危因素之一[16]。經(jīng)本研究干預后我們發(fā)現(xiàn)治療組患者BUN、Scr、β2-MG指標較前顯著下降，提示經(jīng)大黃蟄蟲膠囊聯(lián)合厄貝沙坦干預后可改善PD患者心功能及預防PES的發(fā)生。

PD患者容量過剩與患者殘余腎功能下降及腹膜超濾功能下降相關[17],合理的加強腹透超濾可有效避免慢性心血管疾病(CVD)，高血壓病作為容量過剩的標志之一，被證實是PD患者發(fā)生CVD的獨立危險因素[18]。經(jīng)本研究干預后我們發(fā)現(xiàn)治療組體質量、血壓、服用降壓藥物種類較前均有下降趨勢，與對照組相比較具有統(tǒng)計學意義。說明大黃蟄蟲膠囊聯(lián)合厄貝沙坦干預后可有效增加PD患者腹透超濾，減輕患者容量負荷，同時在減少服用降壓藥物的前提下有效控制高血壓病，可有效減少PD患者心血管并發(fā)癥。

鈣磷代謝紊亂是PD常見并發(fā)癥, 可進一步增加腎性骨病、心血管事件的發(fā)生風險[19]。經(jīng)本研究干預后我們發(fā)現(xiàn)對照組血Ca上升，血P、血iPTH指標下降，且與對照組相比上述指標變化有統(tǒng)計學意義。說明大黃蟄蟲膠囊聯(lián)合厄貝沙坦干預后可有效改善PD患者鈣磷代謝，推測這一現(xiàn)象可能和長期服用大黃蟄蟲膠囊使得PD患者大病次數(shù)增多，腸道磷排泄增加所致，具體機制有待進一步研究。

據(jù)統(tǒng)計有80%～85%的PD患者存在著不同程度的營養(yǎng)不良狀態(tài)[20]，改善營養(yǎng)不良可減輕炎癥、降低心血管疾病和提高生存率[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，PD患者普遍存在HGB、ALB、PAB下降等營養(yǎng)不良表現(xiàn)，本研究干預后發(fā)現(xiàn)，治療組HGB、ALB、PAB指標較前升高，具有統(tǒng)計學意義，SGA評分也提示治療組營養(yǎng)狀態(tài)改善明顯。PD患者營養(yǎng)不良與中醫(yī)氣虛、精血流失的證候類似，大黃蟄蟲膠囊補虛不忘破瘀，虛實同治，可以起到固攝精微物質的作用；另一方面，也可能是由于減輕PD患者容量負荷及心血管并發(fā)癥，導致患者心理障礙下降，進食增加有關，值得進一步探討。

研究證實TGF-β1在高糖透析液及炎癥所致纖維化過程中起了重要作用，是重要的強效致纖維化因子[22]。體外研究提示，E-cadherin的過度表達,可加速人腹膜間皮細胞(HPMCs)通過高糖腹膜透析液誘導的腹膜纖維化進程[23]。α-SMA是公認的早期腹膜間皮細胞轉分化標志因子，在PF病變過程中起重要作用。通過檢測定腹透液中的上述指標水平，能反映腹膜纖維化的進展及嚴重程度。通過本研究發(fā)現(xiàn)，干預后治療組D/P Cr較前下降，KT/V、總Ccr指標較前上升，對照組上述指標前后對不無明顯變化，治療組腹透液中TGF-β1、α-SMA、E-cadherin指標較前有不同程度下降，且與對照組相比較，上述指標變化具有統(tǒng)計學意義。說明大黃蟄蟲膠囊聯(lián)合厄貝沙坦可以改善PD患者腹膜超濾功能，增加溶質清除，可以延緩腹膜纖維化進程。