升板方聯(lián)合重組人白介素-11治療化療后血小板減少癥的效果研究

陳海燕，翟長云，王偉奇，朱蓉蓉，沈 洋，王晉秋

（鹽城市大豐人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鹽城 224100）

血小板減少癥（thrombocyto penia）是外周血中血小板數(shù)量異常減少的現(xiàn)象[1]。化療可損傷機(jī)體免疫機(jī)制，使體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板抗體，大量破壞血小板，最終引起血小板數(shù)量減少[2]。對(duì)于化療引起的血小板減少癥，臨床治療以血小板輸注，聯(lián)合應(yīng)用促血小板生成藥物為主，可持續(xù)獲得升血小板效應(yīng)[3]。重組人白介素-11（重組人IL-11）是臨床常用的升血小板藥物，用于血小板減少癥的二線治療，或存在嚴(yán)重出血或出血風(fēng)險(xiǎn)患者的緊急治療中，效果確切；但重組人IL-11 單獨(dú)使用療效難以維持，且長期用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率較高[4]，故臨床多將其作為聯(lián)合治療方案的一種藥物。隨著中醫(yī)辨證療法在臨床應(yīng)用的逐漸增加，有研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對(duì)化療后血小板減少癥有較理好的治療效果[5]，但既往相關(guān)報(bào)道較少。本研究觀察了聯(lián)合應(yīng)用升板方與重組人白介素-11 治療化療后血小板減少癥的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年3 月-2021 年2 月鹽城市大豐人民醫(yī)院接受化療后出現(xiàn)血小板減少癥的患者56 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各28 例。對(duì)照組男16 例，女12 例；年齡36～53 歲，平均年齡（45.62±5.11）歲；組織病理學(xué)類型：腺癌9例，鱗癌12 例，其他7 例；臨床分期：Ⅲb 期17 例，Ⅳ期11 例；化療時(shí)間5～12 d，平均化療時(shí)間（7.09±1.21）d。聯(lián)合組男15 例，女13 例；年齡35～59 歲，平均年齡（46.28±5.27）歲；組織病理學(xué)類型：腺癌10例，鱗癌13 例，其他5 例；臨床分期：Ⅲb 期16 例，Ⅳ期12 例；化療時(shí)間6～14 d，平均化療時(shí)間（7.48±1.59）d。兩組性別、年齡、組織病理學(xué)類型、臨床分期、化療時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究可比。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意，并簽署同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；②血常規(guī)檢查符合中國CSCO 制定的《腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識(shí)（2019 版）》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原因引起的血小板減少癥；②合并自身凝血功能障礙者；③合并既往患有血液系統(tǒng)相關(guān)疾病者；④合并藥物過敏者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 給予重組人IL-11（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20030015，規(guī)格：1.5 mg×5瓶）治療，皮下注射，50 μg/kg，1 次/d，連用14 d。用藥期間監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)。

1.3.2 聯(lián)合組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用升板方治療。藥物配方：黨參30 g，白術(shù)30 g，生黃芪30 g，阿膠30 g，云苓20 g，雞血藤20 g，骨碎補(bǔ)15 g，藕節(jié)15 g，紫珠草20 g，花生衣40 g。上述藥物加水1000 ml，浸泡15 min 后，先大火燒開，后轉(zhuǎn)小火熬煮至300 ml。早中晚各服用1 次，1 劑/d。7 d 為1 個(gè)療程，2 個(gè)療程后評(píng)估療效。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) ①血小板計(jì)數(shù)：治療前、治療7、14 d后，空腹抽取患者靜脈肘血3 ml，離心分離血漿，取上清液，-4 ℃冷藏待測。庫貝爾全自動(dòng)生化分析儀iChem-530（深圳市美思康電子有限公司）測定血小板計(jì)數(shù)（PLT）；②血小板持續(xù)時(shí)間：記錄兩組PLT≤30×109/L、SPC≥75×109/L 持續(xù)時(shí)間；③凝血功能：治療前、治療14 d 后，使用①項(xiàng)中空腹抽取所得血漿，測定纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）。使用普朗全自動(dòng)血凝分析儀PUN-2048B（江蘇鴻恩醫(yī)療器械有限公司）檢測，雙縮脲比色法，試劑盒購自同一公司，按照說明書操作；④治療效果評(píng)價(jià)[7]：顯效：治療7 d 后，SPC 增加率80%及以上，或SPC 基本恢復(fù)至正常值；有效：治療14 d 后，SPC 增加率50%～79%，或SPC 基本恢復(fù)至正常值；無效：上述標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到，或SPC計(jì)數(shù)持續(xù)下降。顯效率+有效率=總有效率；⑤不良反應(yīng)包括水腫、短暫性貧血、發(fā)熱、心房顫動(dòng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 研究數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料使用（%）表示，比較行字2檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用（）表示，比較行t檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血小板計(jì)數(shù)比較 治療7、14 d 后，兩組血小板計(jì)數(shù)均高于治療前，且聯(lián)合組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血小板計(jì)數(shù)比較（，×109/L）

表1 兩組血小板計(jì)數(shù)比較（，×109/L）

2.2 兩組血小板持續(xù)時(shí)間比較 聯(lián)合組的SPC≤30×109/L、SPC≥75×109/L 持續(xù)時(shí)間均較對(duì)照組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血小板持續(xù)時(shí)間比較（，d）

表2 兩組血小板持續(xù)時(shí)間比較（，d）

2.3 兩組凝血功能比較 治療14 d 后，兩組FIB 水平較治療前上升，PT、APTT、TT 較治療前下降；且聯(lián)合組FIB 水平高于對(duì)照組，PT、APTT、TT 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組凝血功能比較（n=28，）

表3 兩組凝血功能比較（n=28，）

2.4 兩組治療效果比較 聯(lián)合組的治療有效率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療效果比較[n（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 聯(lián)合組用藥后出現(xiàn)發(fā)熱1 例，出現(xiàn)短暫性貧血1 例，分別占3.57%，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.14%。對(duì)照組用藥后出現(xiàn)水腫2 例，發(fā)熱2 例，均占7.14%；出現(xiàn)心房顫動(dòng)1 例，占比3.57%，不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.86%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.653，P＞0.05）。

3 討論

血小板減少癥可增加皮膚、黏膜出血風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者可引起胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量出血，危及患者生命[8]；既往多使用血小板輸注治療，雖有一定療效，但部分患者可出現(xiàn)血小板抗體，引發(fā)輸注后免疫應(yīng)答反應(yīng)，且存在病毒感染風(fēng)險(xiǎn)；而臨床血源緊張，更使其應(yīng)用受限[9]。重組人IL-11 是一種多效性細(xì)胞因子，主要由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞及部分間葉細(xì)胞分泌產(chǎn)生[10]。研究顯示[11]，重組人IL-11 應(yīng)用于化療后血小板減少癥患者，可抑制病情進(jìn)展，降低患者血小板輸注需求，有效提升血小板數(shù)量，增強(qiáng)患者耐受，改善其生存質(zhì)量；但重組人IL-11 長期使用，也可引起心律失常、水腫、發(fā)熱等不良反應(yīng)。中醫(yī)辨證醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療可損傷臟腑功能，引起臟腑氣血運(yùn)行失調(diào)、肝腎虧虛、脾胃虛寒，表現(xiàn)為脫發(fā)、嗜睡、四肢乏力等癥狀[12]。其中，腎、脾主血?dú)膺\(yùn)化，脾、腎受損，則血?dú)膺\(yùn)行不暢，本虛標(biāo)實(shí)，則易出血[13]。故臨床治療應(yīng)以營衛(wèi)固本、健脾益腎、補(bǔ)氣活血為主[14]。

本研究顯示，治療14 d 后，聯(lián)合組血小板計(jì)數(shù)、FIB 水平均較對(duì)照組高；聯(lián)合組的PLT≤30×109/L、PLT≥75×109/L 持續(xù)時(shí)間、PT、APTT、TT 均較對(duì)照組短；聯(lián)合組的治療有效率高于對(duì)照組。與既往研究[15]類似，提示在化療后血小板減少癥的臨床治療中，聯(lián)合使用升板方與重組人IL-11 優(yōu)勢突出。分析原因?yàn)椋孩偕宸街悬h參補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾益肺；生黃芪補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表[15，16]；花生衣補(bǔ)益氣血，與黨參、黃芪共為君藥。白術(shù)健脾益氣；阿膠補(bǔ)血止血，滋陰潤燥；雞血藤行血補(bǔ)血，舒筋活絡(luò)，與白術(shù)、阿膠共為臣藥；云苓利水滲濕、健脾補(bǔ)中；骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎健骨；紫珠草活血止血，除熱解毒，上述藥物為佐使藥。多種藥物配伍，共奏調(diào)理脾胃，補(bǔ)益氣血，活血化瘀等功效；②重組人IL-11 的藥理機(jī)制為：重組人IL-11 經(jīng)皮下注射后，可結(jié)合細(xì)胞表面特異性受體-配體結(jié)合鏈重組人IL-11Rα，連接可溶性糖蛋白130，作用于T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及上皮細(xì)胞，促進(jìn)血小板生成，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制，減輕黏膜上皮細(xì)胞損傷[17]。同時(shí)，重組人IL-11 還可誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化、成熟，刺激高倍性巨核細(xì)胞增殖、生成，加速血小板生成[18]；③升板方與重組人IL-11 聯(lián)合使用，可發(fā)揮協(xié)同作用，抑制纖維蛋白溶解，增加血小板數(shù)量，改善血小板質(zhì)量，減輕凝血因子缺陷，增強(qiáng)毛細(xì)血管收縮，刺激骨髓再造血能力，有效改善血小板減少癥狀，提升患者生活質(zhì)量[19]；但升板方與重組人IL-11 聯(lián)合用藥對(duì)凝血功能影響的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用升板方與重組人IL-11 治療化療后血小板減少癥效果確切，可控制病情進(jìn)展，促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，還可調(diào)節(jié)機(jī)體凝血功能，且用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率低，治療安全性高。