白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期乳腺癌治療中的療效及安全性分析

單海霞

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇 徐州 221000）

乳腺癌（breast cancer）是一種來(lái)源于乳腺組織的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升，并有年輕化趨勢(shì)[1，2]。據(jù)報(bào)道[3]，乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤的第1 位，死亡率居女性惡性腫瘤的第5 位。晚期乳腺癌患者的預(yù)后較差，5 年生存率約為20%，其中3%～8%的乳腺癌患者初診時(shí)即為轉(zhuǎn)移性，而接受規(guī)范治療的早期乳腺癌患者也有30%～40%會(huì)發(fā)展為晚期乳腺癌[4]。因此，需要不斷探索新的治療方案，緩解臨床癥狀，提高晚期乳腺癌患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)總生存期。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型的紫杉類藥物，由美國(guó)Celgene 公司研發(fā)，是紫杉醇與人血白蛋白的無(wú)溶劑膠體懸浮制劑，其以白蛋白為載體，能分散、穩(wěn)定微粒和運(yùn)載主藥，可以靶向結(jié)合到腫瘤組織，提高紫杉醇的用藥劑量及組織分布，具有高效低毒的優(yōu)勢(shì)。目前FDA 和CFDA 批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于聯(lián)合化療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及輔助治療6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌[5，6]。本研究中結(jié)合2019 年4 月-2020 年3月我院收治的24 例晚期乳腺癌患者臨床資料，分析白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期乳腺癌中的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年4 月-2020 年3 月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的24 例晚期乳腺癌患者，均為女性，年齡33～70 歲，平均年齡（52.32±3.14）歲；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌21 例，浸潤(rùn)性小葉癌3 例；絕經(jīng)前患者14 例，絕經(jīng)后患者10 例；肺轉(zhuǎn)移11 例，肝轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移9 例，腦轉(zhuǎn)移3 例，其他3 例；分子分型：三陰性5 例，HR 陽(yáng)性9 例，HER-2 陽(yáng)性10 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有明確的組織病理學(xué)結(jié)果并經(jīng)影像學(xué)資料證實(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②ECOG 體能狀況評(píng)分為0～1 分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3 個(gè)月；③存在可客觀評(píng)價(jià)的靶病灶（≥1 個(gè)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在化療禁忌證；②存在精神及認(rèn)知功能障礙者。

1.3 方法 根據(jù)患者年齡、一般狀態(tài)、既往治療用藥情況及分子分型等選擇合適的治療方案，其中白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合化療者14 例，白蛋白結(jié)合型紫杉醇非聯(lián)合化療者10 例。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合化療：白蛋白結(jié)合型紫杉醇（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183044，規(guī)格：100 mg×1 支）200 mg（第1、8 天），若化療期間發(fā)生3 級(jí)以上骨髓抑制，則第8 天用量減為100 mg。非聯(lián)合化療中白蛋白結(jié)合型紫杉醇按照260 mg/m2，第1 天用完。21 d 為1 個(gè)周期，患者至少完成2 周期的化療，除非病情進(jìn)展或者副反應(yīng)不可耐受，最長(zhǎng)不超過(guò)8 個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo) 分析晚期乳腺癌患者近期療效及安全性。近期療效依據(jù)RECIST 1.1 版[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解：指所有靶病灶完全消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解：指靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病進(jìn)展：指靶病灶直徑之和增大大于20%；疾病穩(wěn)定：指靶病灶的變化介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)事件采用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）5.0 版進(jìn)行評(píng)價(jià)，共分為0～4 級(jí)，其中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在（1.5～1.9）×109/L 為1 級(jí)，（1.0～1.4）×109/L 為2 級(jí)，（0.5～0.9）×109/L 為3 級(jí)，＜0.5×109/L 為4 級(jí)；血紅蛋白在正?！?00 g/L 為1 級(jí)，80～100 g/L 為2 級(jí)，＜80 g/L 需輸血為3 級(jí)，危及生命需住院治療為4 級(jí)；腹瀉24 h 內(nèi)＜4 次為1 級(jí)，4～6 次為2 級(jí)，6～8 次為3 級(jí)，＞8 次為4 級(jí)；分級(jí)越高，代表藥物毒副作用越大[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，采用字2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評(píng)價(jià) 24 例晚期乳腺癌患者經(jīng)治療后完全緩解0 例，部分緩解14 例，疾病穩(wěn)定7 例，3 例患者2 周期化療后疾病進(jìn)展而停止繼續(xù)使用，客觀有效率為58.33%（14/24），疾病控制率為87.50%（21/24），見(jiàn)表1。進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，不同轉(zhuǎn)移部位的疾病控制率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中淋巴結(jié)或胸壁轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的疾病控制率高于腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移；而不同月經(jīng)狀態(tài)、分子分型、治療方案的疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表1 晚期乳腺癌患者近期療效情況（n，%）

表2 不同臨床特征晚期乳腺癌患者近期療效情況[n（%）]

2.2 安全性評(píng)價(jià) 治療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、貧血、脫發(fā)、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、四肢麻木、惡心嘔吐、肝功能異常、腹瀉。其中3～4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、肌肉關(guān)節(jié)酸痛發(fā)生率較高，其他不良反應(yīng)多為輕至中度，整體安全性良好，見(jiàn)表3。

表3 晚期乳腺癌患者安全性評(píng)價(jià)（n）

3 討論

世界衛(wèi)生組織將早期乳腺癌定義為可治愈腫瘤[9，10]，其治療后預(yù)后較好。而腫瘤一旦發(fā)展為晚期，中位生存期約為2 年，尤其是三陰性乳腺癌，其中位生存期僅10 個(gè)月左右[11]。因此，及早選擇有效的治療方案至關(guān)重要。對(duì)于晚期乳腺癌化療方案的選擇要綜合考慮既往輔助治療方案、無(wú)瘤生存期、無(wú)進(jìn)展生存期等，才能優(yōu)選出更合適的治療方案。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型的紫杉醇類藥物，應(yīng)用納米技術(shù)，以人血白蛋白為載體制成的130 nm 凍干劑[12，13]。傳統(tǒng)的紫杉類藥物不溶于水，需要助溶劑，容易引起過(guò)敏反應(yīng)，需要預(yù)處理抗過(guò)敏，而且助溶劑形成的膠束降低了其生物利用度，容易出現(xiàn)骨髓抑制和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用具有一定局限性[14，15]。而紫杉醇與白蛋白結(jié)合后，白蛋白包裹在紫杉醇的外層，進(jìn)入人體后，可通過(guò)與細(xì)胞膜上白帶白受體Gp60 相集合，從而激活細(xì)胞膜上小窩蛋白，利于紫杉醇穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞，分布至組織作用于腫瘤細(xì)胞，使其局部藥物濃度增高；同時(shí)，腫瘤組織中高表達(dá)半胱氨酸酸性分泌性蛋白會(huì)吸引和黏附白蛋白，從而使白蛋白藥物復(fù)合體靶向聚集在腫瘤細(xì)胞周圍，最終進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，并釋放出細(xì)胞毒物，促進(jìn)微管蛋白聚合，阻礙腫瘤細(xì)胞紡錘體形成，阻滯細(xì)胞分裂進(jìn)程從而發(fā)揮抗腫瘤作用[16，17]。既往研究發(fā)現(xiàn)[18，19]，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱可延長(zhǎng)進(jìn)展期胰腺癌患者的生存期。雷聲云等[20]研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期婦科腫瘤的近期療效較好，不良反應(yīng)較少。本研究結(jié)果顯示，24 例晚期乳腺癌患者經(jīng)治療后完全緩解0例，部分緩解14 例，疾病穩(wěn)定7 例，3 例患者2 周期化療后疾病進(jìn)展而停止繼續(xù)使用，客觀有效率為58.33%，疾病控制率為87.50%，提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇可有效控制晚期乳腺癌患者病情進(jìn)展，與梁旭等[21]研究結(jié)果一致。此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，24例患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)多為輕至中度，整體安全性良好，提示以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為主的治療方案不良反應(yīng)輕，患者可耐受。但本研究由于研究樣本數(shù)較少，隨訪時(shí)間短，對(duì)患者遠(yuǎn)期療效及總生存的影響有待于進(jìn)一步探索。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期乳腺癌治療中近期療效確切，不良反應(yīng)可控，應(yīng)用安全有效。