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    Wnt/β-catenin拮抗劑DKK-1在強(qiáng)直性脊柱炎中的研究進(jìn)展

    2019-12-19 02:01:57蔡鑫唐芳馬武開(kāi)蔣總樊梅金澤旭
    關(guān)鍵詞:強(qiáng)直性脊柱炎成骨

    蔡鑫 唐芳 馬武開(kāi) 蔣總 樊梅 金澤旭

    【摘 要】 強(qiáng)直性脊柱炎是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病,其病理性骨形成的機(jī)制尚未明確,目前治療效果并不理想。Wnt通路抑制劑Dickkopf-1(DKK-1)在強(qiáng)直性脊柱炎疾病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。通過(guò)綜述DKK-1在強(qiáng)直性脊柱炎成骨中的作用和在血清中表達(dá)的意義,以及中醫(yī)藥干預(yù)強(qiáng)直性脊柱炎取得的研究成果,以期為進(jìn)一步研究探索強(qiáng)直性脊柱炎病理性骨形成的分子機(jī)制和靶向治療提供新的思路。

    【關(guān)鍵詞】 脊柱炎,強(qiáng)直性;Wnt信號(hào)通路;DKK-1;骨代謝;中醫(yī)藥;綜述

    強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病,在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為0.2%~1.4%[1]。AS主要病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)炎癥和新骨形成,最終導(dǎo)致脊柱僵硬和喪失活動(dòng)能力,嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量[2]。AS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,遺傳和環(huán)境因素的相互作用可能是其中的原因之一。雖然當(dāng)前AS的治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展,但是效果仍不理想[3]。經(jīng)典Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)通路的激活在AS病理性骨形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用,最新研究表明,Dickkopf-1(DKK-1)蛋白與AS發(fā)病過(guò)程關(guān)系密切[4]。

    1 Wnt通路和DKK-1生物學(xué)特性

    Wnt家族由許多小的、富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白組成,參與調(diào)控各種細(xì)胞活動(dòng),在發(fā)育過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[5]。Wnt蛋白通過(guò)包括β-catenin在內(nèi)的多個(gè)蛋白復(fù)合物觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。在沒(méi)有Wnt蛋白的情況下,β-catenin保持在較低水平,游離的β-catenin被26S蛋白酶體泛素化和降解。含有激酶GSK-3β和酪蛋白激酶-1(CK-1)的蛋白復(fù)合物,連同架構(gòu)蛋白軸抑制蛋白1(Axin1)、腺瘤性息肉病蛋白(APC)及散亂蛋白介導(dǎo)了β-catenin的降解[6]。這種復(fù)合物磷酸化β-catenin上的特定氨基酸殘基,為F-盒蛋白/E3連接酶復(fù)合物創(chuàng)造對(duì)接位點(diǎn)。因此,抑制β-catenin磷酸化可防止其降解,增加細(xì)胞質(zhì)水平并促進(jìn)核易位,與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子相互作用,激活靶基因的表達(dá)[7]。DKK-1最初作為一種誘導(dǎo)頭部發(fā)育的分泌性蛋白在1998年被報(bào)道,是Wnt信號(hào)通路的有效抑制劑[8]。隨后的研究報(bào)道了在骨髓瘤細(xì)胞中DKK-1表達(dá)的增加與骨侵蝕呈正相關(guān),意味著DKK-1可能抑制成骨細(xì)胞的分化或功能[9]。在雜合子DKK-1缺陷小鼠中,可通過(guò)顯著提升成骨細(xì)胞活性而導(dǎo)致骨形成和骨量增多[10]。

    2 DKK-1在AS中的作用

    AS是一種慢性炎癥性疾病,新骨形成是AS的重要特征,而過(guò)度的新骨形成可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)或脊柱強(qiáng)直。進(jìn)一步的證據(jù)表明,DKK-1不僅與周?chē)P(guān)節(jié)骨重塑相關(guān),還參與AS典型病理過(guò)程中的骶髂關(guān)節(jié)侵蝕和融合,功能性DKK-1是AS病情進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物,阻斷DKK-1的表達(dá)可促進(jìn)脊柱關(guān)節(jié)融合,但對(duì)于AS患者血清DKK-1表達(dá)水平的研究結(jié)果并不一致[11-12]。

    2.1 DKK-1通過(guò)微小核糖核酸(miRNAs)影響AS骨形成 miRNAs是一組長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼小RNAs,通過(guò)與靶mRNAs的3'-非翻譯區(qū)(3'-UTR)結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá),已被證實(shí)參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡和免疫應(yīng)答等多種生物學(xué)過(guò)程[13]。AS病理性新骨形成的機(jī)制尚未明確,但有證據(jù)表明,Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制劑DKK-1在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用[14]。有研究指出,AS患者功能性DKK-1(與LRP-6結(jié)合)水平低于正常人,且DKK-1與AS的影像學(xué)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[15],而功能性DKK-1的高表達(dá)可抑制AS的新骨形成、骨贅生長(zhǎng)和脊柱強(qiáng)直[16],阻斷DKK-1則能夠促進(jìn)骨形成和骶髂關(guān)節(jié)及軸向關(guān)節(jié)強(qiáng)直[17]。

    miR-146a位于5q33.3染色體上,是免疫系統(tǒng)疾病的重要調(diào)控因子[18],miR-146a的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與AS相關(guān),并且在AS患者血清中高表達(dá),可作為其生物學(xué)標(biāo)志物[19-20]。成纖維細(xì)胞來(lái)源于間充質(zhì)干細(xì)胞,是關(guān)節(jié)周?chē)Y(jié)締組織中常見(jiàn)的細(xì)胞類(lèi)型,在一定條件下具有成骨分化潛能[21]。AS患者髖關(guān)節(jié)囊組織中miR-146a表達(dá)上調(diào),DKK-1 mRNA表達(dá)下調(diào),miR-146a與DKK-1 mRNA水平呈負(fù)相關(guān)。研究人員使用AS成纖維細(xì)胞作為模型用于評(píng)估m(xù)iR-146a在AS發(fā)展中的作用和分子機(jī)制,發(fā)現(xiàn)miR-146a抑制劑轉(zhuǎn)染AS成纖維細(xì)胞后,可顯著抑制AS成纖維細(xì)胞的增殖和成骨分化潛能,同時(shí)能誘導(dǎo)AS成纖維細(xì)胞凋亡,而miR-146a過(guò)表達(dá)則發(fā)揮相反的作用,鑒于miR-146a與DKK-1之間的負(fù)相關(guān)性,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-146a通過(guò)直接靶向作用于DKK-1的3-UTR,從而抑制DKK-1的表達(dá)[22]。成骨標(biāo)志物(Runx2、ALP)在miR146a缺陷的AS成纖維細(xì)胞中的表達(dá)明顯下調(diào),在miR-146a增強(qiáng)的細(xì)胞中顯著上調(diào)[23]。表明miR-146a缺陷或過(guò)表達(dá),能通過(guò)調(diào)控DKK-1的表達(dá)從而影響AS成纖維細(xì)胞的增殖、凋亡和成骨分化潛能。

    miR-29a主要通過(guò)經(jīng)典Wnt信號(hào)通路正向調(diào)控成骨分化,能夠防止糖皮質(zhì)激素引起的大鼠骨質(zhì)疏松和脆性骨折,并且在AS患者中表達(dá)具有顯著差異性[24-25]。

    與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者和正常對(duì)照組相比,AS患者miR-29a的表達(dá)特異性顯著升高[26]。miR-29a在腫瘤壞死因子-α(TNF-α)介導(dǎo)的抗骨質(zhì)形成過(guò)程中明顯減少,阻斷TNF-α可以上調(diào)其表達(dá)。作為經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)負(fù)調(diào)節(jié)劑的DKK-1和GSK-3β參與炎癥介導(dǎo)的骨破壞,Kremen2、DKK-1及sFRP2是與骨形成相關(guān)的miR-29a的直接靶基因,LI等[25]在此基礎(chǔ)上將GSK-3β鑒定為miR-29a的新靶標(biāo)蛋白,抗miR-29a在蛋白質(zhì)水平上增加DKK-1和GSK-3β的表達(dá)。TNF-α抑制核β-catenin的表達(dá),這種現(xiàn)象可以通過(guò)增強(qiáng)miR-29a的表達(dá)或降低DKK-1、GSK-3β的水平來(lái)緩解,同時(shí)提高TCF/LEF的轉(zhuǎn)錄活性。這表明miR-29a通過(guò)靶向作用于Wnt信號(hào)通路抑制劑DKK-1和負(fù)調(diào)控蛋白GSK-3β,可能在AS病理性骨形成中發(fā)揮重要作用。

    綜上所述,Wnt信號(hào)的減弱抑制了AS新骨形成,從而抑制了骨贅生長(zhǎng)和脊柱強(qiáng)直。miRNAs通過(guò)靶向作用于Wnt通路拮抗劑DKK-1或GSK-3β,從而增強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)活性,對(duì)于探索DKK-1在AS病理生理過(guò)程中的分子機(jī)制和研究更有效的AS治療靶點(diǎn)具有重要意義。但是,由于miRNA可能調(diào)節(jié)下游信號(hào)中多種靶向蛋白質(zhì),因此在未來(lái)的研究中應(yīng)嘗試探索其他靶標(biāo)蛋白的參與。

    2.2 DKK-1在AS患者血清中的表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn),DKK-1與AS病理改變有關(guān),但是關(guān)于血清DKK-1水平與AS之間關(guān)系的研究結(jié)果并不一

    致[27-28]。這可能與AS患者韌帶骨贅形成有關(guān),伴有韌帶骨贅形成時(shí)DKK-1水平較低,反之則表達(dá)上調(diào)。例如一些研究報(bào)道了AS患者存在DKK-1功能失調(diào)并且血清中表達(dá)較高水平的DKK-1[29-31];然而有學(xué)者報(bào)告了相反的結(jié)果,與健康人相比,DKK-1水平在AS患者血清中明顯降低[32-33]。還有研究報(bào)道AS患者血清DKK-1水平與健康對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)[34-35]。

    HUANG等[30]使用ELISA法檢測(cè)Wnt信號(hào)通路DKK-1、GSK-3β、β-catenin在AS患者和健康對(duì)照組血清中的表達(dá),結(jié)果顯示,GSK-3β、β-catenin在2組中的表達(dá)并沒(méi)有明顯差異,而AS患者血清DKK-1水平則顯著高于對(duì)照組,提示DKK-1可能特異性過(guò)表達(dá)于AS病理過(guò)程。ROSSINI等[32]研究發(fā)現(xiàn),與健康人相比,AS患者血清DKK-1表達(dá)顯著降低,AS患者血清DKK-1水平與脊柱骨密度Z值呈負(fù)相關(guān),血清DKK-1水平越高,椎體骨折的發(fā)生率亦越高。DKK-1可能與AS發(fā)生骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度有關(guān),表明血液循環(huán)中DKK-1水平降低促進(jìn)了Wnt信號(hào)過(guò)表達(dá),在AS病理性骨形成中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。SAKELLARIOU等[34]研究表明,DKK-1在AS患者與健康人之間表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05);但隨著AS患者紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)的增加,DKK-1水平隨之上調(diào),提示DKK-1不僅與AS病理成骨有關(guān),還與影響全身骨重建的炎癥相關(guān),臨床將血清DKK-1水平用于評(píng)估AS患者系統(tǒng)性骨質(zhì)流失或者韌帶骨贅形成的危險(xiǎn)因素具有一定幫助。CRP是應(yīng)用最廣泛的全身炎癥生物標(biāo)志物,改良Stoke強(qiáng)直性脊柱炎脊柱評(píng)分(mSASSS)是評(píng)價(jià)AS影像學(xué)進(jìn)展的推薦指標(biāo),能較好反映AS患者脊柱關(guān)節(jié)的侵蝕、硬化和融合程度[36-37]。WU等[12]對(duì)23項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析,證實(shí)在AS患者和健康人之間血清DKK-1濃度并沒(méi)有明顯差異,但是通過(guò)亞組分析表明,CRP和mSASSS越高的患者血清DKK-1水平更低。提示血清DKK-1在AS患者與健康人之間的表達(dá)雖然不具有差異性,但是可用于反映炎癥程度和影像學(xué)損害進(jìn)展,有潛力作為預(yù)測(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎放射學(xué)進(jìn)展和脊柱關(guān)節(jié)韌帶骨贅形成的良好指標(biāo)。DKK-1在AS疾病進(jìn)展中的潛在機(jī)制則需要進(jìn)一步深入研究。

    3 中醫(yī)藥上調(diào)AS患者DKK-1的表達(dá)

    部分學(xué)者使用中醫(yī)藥治療AS取得了較好效果,其機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)血清DKK-1的水平而抑制Wnt信號(hào)通路,最終起到緩解AS疾病進(jìn)展的作用。

    孔維萍等[38]在一項(xiàng)前瞻性病例研究中納入45例腎虛督寒型AS患者,經(jīng)補(bǔ)腎強(qiáng)督方治療6個(gè)月后,采用ELISA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清DKK-1水平較治療前明顯升高,同時(shí)顯著降低AS患者ESR、CRP等炎性指標(biāo)及枕墻距、指地距等病情評(píng)價(jià)指標(biāo),且治療過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。蘇小軍等[39]觀察45例肝腎虧虛型AS患者,發(fā)現(xiàn)使用五勞七損方治療能顯著提高AS患者DKK-1水平,表明該方可能通過(guò)發(fā)揮補(bǔ)肝腎、溫督脈的作用而上調(diào)DKK-1,進(jìn)而影響AS病理性成骨過(guò)程。游濟(jì)洲等[40]使用三四祛痹湯聯(lián)合柳氮磺吡啶治療濕熱痹阻型AS患者90例,結(jié)果有效降低了促炎因子白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-18的表達(dá),顯著升高DKK-1水平,改善AS患者疾病活動(dòng)度,總有效率及各項(xiàng)指標(biāo)的改善均優(yōu)于單獨(dú)使用柳氮磺吡啶的對(duì)照組,提示聯(lián)合該方治療能夠較好促進(jìn)AS患者關(guān)節(jié)活動(dòng)功能的恢復(fù)。

    4 小 結(jié)

    總之,目前AS發(fā)病過(guò)程中病理性骨形成的機(jī)制尚不明確,臨床療效有限。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路作為調(diào)控骨代謝的關(guān)鍵信號(hào)通路之一,其抑制劑DKK-1在AS的新骨形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用,也與其疾病活動(dòng)及影像學(xué)進(jìn)展有關(guān),有潛力作為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)志物。當(dāng)前,對(duì)于DKK-1在AS中的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展,在此基礎(chǔ)上進(jìn)行更加深入的研究,或許會(huì)對(duì)AS發(fā)病分子機(jī)制的理解有重要突破。雖然關(guān)于AS患者血清DKK-1水平的研究報(bào)道并不一致,但從另一方面提示了DKK-1在其發(fā)病過(guò)程中的重要意義。應(yīng)用中醫(yī)藥辨證論治AS能取得較好的臨床療效,與上調(diào)DKK-1的表達(dá)相關(guān),但其具體的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。相信隨著分子生物信息技術(shù)及研究的逐步推進(jìn),對(duì)于AS發(fā)病機(jī)制的理解以及靶向治療藥物的研發(fā)將會(huì)步入新的階段。

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    收稿日期:2019-07-26;修回日期:2019-09-18

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