足細(xì)胞標(biāo)志蛋白在足細(xì)胞病中的研究進(jìn)展

李童 趙媛媛 楊發(fā)奮

【關(guān)鍵詞】 足細(xì)胞標(biāo)志蛋白;足細(xì)胞病;腎臟疾病

中圖分類號：R692.6?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.01.015

腎小球?yàn)V過屏障由腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基底膜和足細(xì)胞組成，在維持腎小球的正常生理功能中起著重要作用。足細(xì)胞作為一種高度分化的細(xì)胞，在維持腎小球?yàn)V過屏障、產(chǎn)生系膜細(xì)胞、生成內(nèi)皮細(xì)胞生長因子方面具有重要作用[1～2]。以足細(xì)胞病變?yōu)轱@著特點(diǎn)的腎小球疾病稱為足細(xì)胞?。╬odocytopathy），臨床上可表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫等。隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)等多學(xué)科的發(fā)展，我們對腎小球足細(xì)胞的研究越來越深入，越來越多的足細(xì)胞標(biāo)志蛋白被發(fā)掘，如podocalyxin、nephrin、podocin等。足細(xì)胞標(biāo)志蛋白可以在不同足細(xì)胞病中被檢測出來，這使得足細(xì)胞標(biāo)志蛋白有望成為一個(gè)新的監(jiān)測指標(biāo)，用于反映腎小球損傷程度，因此就足細(xì)胞病和足細(xì)胞標(biāo)志蛋白的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，對其臨床應(yīng)用做系統(tǒng)總結(jié)，有利于為臨床進(jìn)一步應(yīng)用提供豐富的理論依據(jù)。

1 足細(xì)胞及足細(xì)胞標(biāo)志蛋白

1.1 足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與意義

足細(xì)胞又稱臟層上皮細(xì)胞，是構(gòu)成腎小球?yàn)V過屏障的重要組成部分，在產(chǎn)生系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子方面具有重要作用，其足突覆蓋在腎小球基底膜上，與相鄰的足細(xì)胞形成裂隙隔膜而發(fā)揮濾過屏障的作用。足細(xì)胞的生物學(xué)功能主要有：①分子屏障作用;②電荷屏障作用;③抵抗毛細(xì)血管內(nèi)靜水壓;④物理變形調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過功能;⑤胞吞作用;⑥分泌酶調(diào)控腎小球基底膜（GBM）的代謝;⑦維持內(nèi)皮細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和功能[3]。因此，足細(xì)胞損傷是多種腎臟疾病的起始因素，也是導(dǎo)致蛋白尿的直接原因，最終可導(dǎo)致終末期腎臟病的發(fā)生。

1.2 足細(xì)胞標(biāo)志蛋白

足細(xì)胞眾多作用的維持主要依賴于以肌動(dòng)蛋白為主的細(xì)胞骨架和一些足細(xì)胞標(biāo)志蛋白（足細(xì)胞表面蛋白分子和裂孔隔膜蛋白分子）的表達(dá)。足細(xì)胞標(biāo)志蛋白是足細(xì)胞上表達(dá)的蛋白分子，根據(jù)其分布區(qū)域可分為 SD蛋白復(fù)合體、基膜區(qū)與GBM相連的蛋白、頂膜區(qū)蛋白、肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白及其他。

1.2.1 以podocalyxin為代表的足細(xì)胞頂端膜蛋白

podocalyxin蛋白作為足細(xì)胞頂膜區(qū)蛋白，是與CD34和內(nèi)聚糖最密切相關(guān)的唾液酸蛋白，自身因具有負(fù)電荷而組成GBM的電荷屏障。在腎臟的發(fā)育中，podocalyxin蛋白在足細(xì)胞物理形態(tài)的維持中發(fā)揮重要作用，是足細(xì)胞形成最佳濾過屏障的關(guān)鍵因素。podoplanin蛋白同樣為足細(xì)胞頂膜區(qū)蛋白，是一種黏蛋白型跨膜糖蛋白，因其帶負(fù)電荷而構(gòu)成電荷屏障阻止白蛋白通過，有相關(guān)研究證實(shí)給大鼠注射抗podoplanin抗體會(huì)導(dǎo)致足細(xì)胞足突融合和蛋白尿，由此推測podoplanin的表達(dá)異常與足突融合有關(guān)，是足細(xì)胞代償性反應(yīng)的表現(xiàn)[4～5]。

1.2.2 以nephrin為代表的SD膜蛋白

nephrin蛋白位于SD區(qū)域，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的足細(xì)胞裂隙膜關(guān)鍵分子，是腎臟足細(xì)胞早期損傷標(biāo)志之一，其作為細(xì)胞黏附分子中的免疫球蛋白超家族中的一員，特異性表達(dá)于足細(xì)胞裂孔膜使其維持足細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性，并參與足細(xì)胞信號傳導(dǎo)，該蛋白表達(dá)減少或編碼基因突變可導(dǎo)致足細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞[6]。podocin蛋白作為SD膜蛋白，呈發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)插入細(xì)胞膜從而介導(dǎo)SD與足突細(xì)胞骨架相連，因此對SD的正常濾過功能發(fā)揮關(guān)鍵性作用[7]。

1.2.3 以α3β1整合素為代表的GBM-足細(xì)胞連接膜蛋白

α3β1整合素是一類連接細(xì)胞骨架的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）受體，是腎小球?yàn)V過膜與足細(xì)胞的主要黏附分子，在調(diào)控細(xì)胞生存中起到重要作用，足細(xì)胞主要經(jīng)α3β1整合素錨定在GBM上[8]。dystroglycan蛋白廣泛存在于骨骼肌和神經(jīng)系統(tǒng)，是足細(xì)胞固定于GBM的關(guān)鍵蛋白，其缺失會(huì)導(dǎo)致足細(xì)胞從GBM上脫落，進(jìn)而引起足細(xì)胞的缺失[9]。

2 足細(xì)胞病

“足細(xì)胞病”的概念于2002年首次被提出，以足細(xì)胞病變?yōu)轱@著特點(diǎn)的腎小球疾病稱為足細(xì)胞?。╬odocytopathy），病因與免疫復(fù)合物形成、代謝因素、血流動(dòng)力學(xué)因素、基因突變、蛋白負(fù)荷因素、中毒以及感染等相關(guān)，病理上可看到腎小球足細(xì)胞數(shù)量的減少、腎小球基質(zhì)成分改變、基底膜增厚、足突融合等表現(xiàn)，臨床上可表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫等。足細(xì)胞病根據(jù)病因可分為三類——原發(fā)性、獲得性和遺傳性。原發(fā)性足細(xì)胞病常以微小病變（MCD）、局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）以及膜性腎病（MN）的表現(xiàn)形式而發(fā)病，而獲得性足細(xì)胞病常見于自身免疫性、感染相關(guān)性、藥物相關(guān)性、腫瘤相關(guān)性、腎移植相關(guān)性膜性腎病等。遺傳性足細(xì)胞病有家族性腎病綜合征、遺傳性FSGS等[10]。

3 足細(xì)胞標(biāo)志蛋白在足細(xì)胞病中的表達(dá)

目前大量研究證明，足細(xì)胞標(biāo)志蛋白在足細(xì)胞病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著舉足輕重的作用，隨著眾多足細(xì)胞標(biāo)志蛋白的發(fā)現(xiàn)，證明足細(xì)胞損傷與缺失是足細(xì)胞病發(fā)生的主要原因之一。以下將以足細(xì)胞病病因?yàn)榍腥朦c(diǎn)，對足細(xì)胞標(biāo)志蛋白與足細(xì)胞病之間的相關(guān)性進(jìn)行分析。

3.1 原發(fā)性足細(xì)胞病與足細(xì)胞標(biāo)志蛋白

3.1.1 微小病變型腎病

MCN是以細(xì)胞足突廣泛消失為主要特點(diǎn)的一種腎小球疾病，發(fā)病高峰主要在兒童以及青少年。有研究表明，人類先天性腎病綜合征由基因突變引起，MCN中突變的基因NPHS1參與足細(xì)胞表達(dá)免疫球蛋白超家族蛋白質(zhì)腎素的編碼，其為足細(xì)胞標(biāo)志蛋白之一，這為治療足細(xì)胞病提供突破點(diǎn)[11]。足細(xì)胞可通過表達(dá)CD80而改變足細(xì)胞功能，導(dǎo)致腎小球屏障的破壞，而CD80的表達(dá)升高可導(dǎo)致nephrin蛋白的表達(dá)降低[12]。越來越多的研究表明有遺傳缺陷的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)是MCN的重要病因，而分子和基因組的研究進(jìn)展中發(fā)現(xiàn)MCN的突變基因與足細(xì)胞標(biāo)志蛋白如nephrin蛋白、腎素等緊密相關(guān)，這為治療MCN提供新的思路。

3.1.2 局灶節(jié)段性腎小球硬化

FSGS以大量蛋白尿或腎病綜合征為臨床表現(xiàn)，病理學(xué)以局灶階段遍布的腎小管硬化病變及足細(xì)胞轉(zhuǎn)性引發(fā)足突結(jié)合或消退為特點(diǎn)。FSGS根據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為原發(fā)性（原發(fā)足細(xì)胞?。?、遺傳性和繼發(fā)性，在原發(fā)性FSGS的發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，mircoRNA-193a可通過抑制足細(xì)胞內(nèi)WT1的mRNA的翻譯，從而抑制WT1調(diào)控的下游基因的表達(dá)，如nephrin、podocalyxin蛋白。另有研究發(fā)現(xiàn)可溶性尿激酶纖溶酶原活化受體（SuPAR）水平升高與腎病局灶性和節(jié)段性腎小球硬化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，而SuPAR可通過調(diào)節(jié)足細(xì)胞標(biāo)志蛋白α3β1整合素來影響足突的成熟[13～14]。隨著FSGS發(fā)病率的上升，足細(xì)胞標(biāo)志蛋白與其發(fā)病機(jī)制的關(guān)系逐漸被揭示，甚至立于舉足輕重的地位。

3.1.3 膜性腎病

MN是導(dǎo)致成人腎病綜合征的重要病因之一，病理上表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管基底膜均勻一致增厚，以彌漫性上皮下免疫復(fù)合物沉積為特點(diǎn)，病因分為特發(fā)性MN（IMN）和繼發(fā)性MN。在IMN與podocalyxin蛋白相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，于IMN患者尿液中檢測發(fā)現(xiàn)podocalyxin蛋白高表達(dá)，且其表達(dá)量與蛋白尿量呈正相關(guān)[15]。在IMN中，足細(xì)胞表面的抗PLA2R抗體可與磷脂酶A2受體（PLA2R1）結(jié)合，從而激活補(bǔ)體導(dǎo)致足細(xì)胞損傷[16]。在這一過程中足細(xì)胞上皮細(xì)胞表型如nephrin蛋白表達(dá)下降或消失，致使上皮特性消失，足突融合，腎小球?yàn)V過屏障受損，引發(fā)蛋白尿，進(jìn)而發(fā)生腎臟纖維化。這為進(jìn)一步研究MN的發(fā)生機(jī)制及有效干預(yù)其進(jìn)展提供了新方向。

3.2 遺傳性足細(xì)胞病與足細(xì)胞標(biāo)志蛋白

足細(xì)胞存在于腎小球毛細(xì)血管壁，是許多疾病損傷的靶細(xì)胞。在過去研究中，特別是家族性腎病綜合征的遺傳學(xué)研究為認(rèn)識腎小球?yàn)V過屏障的結(jié)構(gòu)和遺傳性足細(xì)胞疾病提供了線索。足細(xì)胞蛋白nephrin、podocin和α-actinin的突變已被證明是家族性腎病綜合征的遺傳原因。相關(guān)研究正在按照遺傳學(xué)的方向快速發(fā)展[17]。

3.3 獲得性足細(xì)胞病與足細(xì)胞標(biāo)志蛋白

3.3.1 糖尿病腎病

近年來隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，糖尿病發(fā)病率日益增高，可合并出現(xiàn)糖尿病腎?。―N），最終發(fā)展為終末期腎病。DN具體機(jī)制尚未完全清楚，但血管緊張素Ⅱ、高糖及胰島素抵抗均可造成足細(xì)胞損傷，引起繼發(fā)性足細(xì)胞病。podocalyxin蛋白是最常用的標(biāo)志物，且簡單易測。在DN患者尿液中含量可通過ELISA法、免疫比濁法等多種方法檢測發(fā)現(xiàn)[18]。楊伏猛等[19]為尋找DN患者早期腎損傷指標(biāo)，在2016年的研究中使用流式細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)DN患者尿沉渣中足細(xì)胞及其標(biāo)志蛋白podocalyxin蛋白表達(dá)明顯升高，可反映早期DN患者腎損傷，且隨著疾病進(jìn)展，尿中足細(xì)胞數(shù)目也隨之增加。故此可以推斷，足細(xì)胞標(biāo)志蛋白有望用于DN患者早期腎臟損傷指標(biāo)的監(jiān)測[20～21]。

3.3.2 狼瘡性腎炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）作為一種免疫介導(dǎo)的全身性疾病，約50%以上的患者病程中可累及腎臟。隨著新型免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)，狼瘡性腎炎（LN）的治療效果有了極大改善，但仍有部分患者最終進(jìn)展為終末期腎病[22]。目前，LN的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，但免疫介導(dǎo)的抗原抗體復(fù)合物形成引起的足細(xì)胞損傷在LN發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。王瑩等人[23]發(fā)現(xiàn)LN患者腎組織巨噬細(xì)胞的浸潤和nephrin蛋白的表達(dá)與疾病本身及其活動(dòng)性有關(guān)，且nephrin蛋白的表達(dá)與巨噬細(xì)胞浸潤密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞在腎小球中的浸潤聚集可能是引起足細(xì)胞損傷的重要機(jī)制之一。在關(guān)于足細(xì)胞標(biāo)志蛋白與LN活動(dòng)程度的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，可追蹤podocin蛋白、sinaptopodin蛋白監(jiān)測LN患者的疾病活動(dòng)，從而評估LN患者足細(xì)胞尿與臨床疾病活動(dòng)性的可能[24]。

3.3.3 其他

足細(xì)胞標(biāo)志蛋白podocalyxin蛋白還可以在前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤等多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)[25～26]。腎透明細(xì)胞癌作為一種發(fā)病率較高的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，有著起病隱匿、惡性度高的特點(diǎn)。有研究表明[27]，在使用數(shù)據(jù)庫尋找足細(xì)胞標(biāo)志蛋白與腎癌的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)podocalyxin蛋白的表達(dá)與腎透明細(xì)胞癌的高表達(dá)有相關(guān)性。這使得podocalyxin蛋白有望成為一種可以早期監(jiān)測癌癥發(fā)生的指標(biāo)。任獻(xiàn)國等[28]研究發(fā)現(xiàn)，紫癜性腎炎（HSPN）的患兒中同樣可以發(fā)現(xiàn)podocalyxin蛋白的表達(dá)，且可作為分子標(biāo)志物評估腎小球足細(xì)胞損傷情況和腎組織病理分級的嚴(yán)重程度。

4 小結(jié)

隨著對腎臟疾病認(rèn)識的逐漸深入，對足細(xì)胞的分子生物水平認(rèn)識逐漸進(jìn)入臨床研究中，其中足細(xì)胞標(biāo)志蛋白成為新的研究熱點(diǎn)[29]。足細(xì)胞屬于終末分化的有限增殖細(xì)胞，當(dāng)受到損傷時(shí)，其表型會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變，造成足突融合、消失，從基底膜上脫落。由于其不可再生性，損傷早期周邊細(xì)胞可代償性填補(bǔ)基底膜的裸露區(qū)域，但隨著脫落細(xì)胞越來越多，裸露面積逐漸增大，正常足細(xì)胞無法代償時(shí)，基底膜將會(huì)凸向腎小囊，進(jìn)而與腎小球壁層上皮細(xì)胞粘連，最終造成腎小球硬化[30]。故尋找一種可以在早期反映腎臟損傷的指標(biāo)顯得尤為重要，而足細(xì)胞標(biāo)志蛋白的檢測有望作為一種簡便、有效的早期腎損傷的檢測指標(biāo)，其臨床應(yīng)用價(jià)值值得我們進(jìn)一步探討。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-06-16 修回日期：2021-10-21）

（編輯：潘明志）