天然黃酮類化合物有效成分鎮(zhèn)痛機制的研究進展

王希斌 李卉 萬瑞融

【關(guān)鍵詞】 天然化合物;黃酮類化合物;鎮(zhèn)痛機制;研究進展

中圖分類號：R969?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.01.014

黃酮類化合物也稱之為類黃酮或者生物類黃酮，是一類天然多酚化合物，廣泛存在于各類天然植物中，依據(jù)其結(jié)構(gòu)不同，可將黃酮類化合物分為黃酮醇類、黃酮類、二氫黃酮、查爾酮類、花色素類、橙酮類等。各種黃酮類化合物具有廣泛的生理活性，包括抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)痛等[1～2]，基于以上優(yōu)點，從植物黃酮中尋找新的鎮(zhèn)痛藥物，是當前研究鎮(zhèn)痛新藥的熱點?，F(xiàn)對具有鎮(zhèn)痛活性的天然黃酮類化合物的鎮(zhèn)痛機制進行綜述，以期為鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)提供參考和借鑒。

1 槲皮素

槲皮素（quercetin）是一種多羥基黃酮類化合物，研究發(fā)現(xiàn)槲皮素有鎮(zhèn)痛作用[3]，鎮(zhèn)痛機制與其在脊髓水平上調(diào)控炎癥相關(guān)信號通路，進而降低炎癥因子、介質(zhì)的表達有關(guān)[4～9]。

槲皮素的鎮(zhèn)痛機制與炎癥因子相關(guān)。槲皮素緩解類風濕關(guān)節(jié)炎的疼痛反應，與甲氨蝶呤或甲氨蝶呤聯(lián)合用藥相比，獨用槲皮素能減輕小鼠關(guān)節(jié)炎導致的疼痛反應，鎮(zhèn)痛機制與降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-7（IL-7）和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的水平有關(guān)[4]。槲皮素以劑量依賴型抑制小鼠膝關(guān)節(jié)機械性痛覺過敏，其鎮(zhèn)痛機制與抑制氧化應激，炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10，炎性介質(zhì)環(huán)氧合酶-2（COX-2）的產(chǎn)生有關(guān)[5]。槲皮素通過提高NF-κB/磷酸化NF-κB的比值來抑制NF-κB的激活，從而抑制TNF-α、IL-1β的表達，槲皮素通過減少巨噬細胞釋放IL-1β意味著槲皮素抑制了NRLP3炎癥體的激活，最終降低了痛風性關(guān)節(jié)炎的小鼠痛閥[6]。

槲皮素鎮(zhèn)痛機制還與調(diào)控炎癥信號通路有關(guān)。部分炎癥效應是通過激活核因子相關(guān)因子-2（Nrf-2）/血紅素氧化酶-1（HO-1）通路實現(xiàn)的，Nrf-2是調(diào)控細胞氧化應激的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，當細胞受氧化應激刺激后，Nrf-2轉(zhuǎn)移到細胞核，與抗氧化反應元件（ARE）結(jié)合，誘導下游如HO-1等抗氧化酶的表達，增強內(nèi)源性抗氧化能力以對抗炎癥介質(zhì)誘導的氧化應激，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[6～7]，然而有研究又表明刺激HO-1表達有助于鎮(zhèn)痛，通過激活cGMP/PKG/ATP敏感性鉀通道，HO-1誘導劑聯(lián)合槲皮素可增強阿片類和大麻素的鎮(zhèn)痛作用，推測槲皮素具有激活神經(jīng)元內(nèi)cGMP/PKG/ATP敏感的鉀通道，但沒有阿片類藥物成癮性的缺點[8]。在脊髓水平上，槲皮素抑制疼痛大鼠的脊髓和DRGs中PKCε、TRPV1通道，并減少脊髓和DRG中PKCε從細胞質(zhì)向膜的轉(zhuǎn)運[9]。

2 蘆丁

蘆?。╮utin）又名蕓香苷、紫槲皮苷，是一種多酚類黃酮醇，具有抗炎和抗痛覺過敏作用，鎮(zhèn)痛靶點可能在中樞脊髓水平上，通過阿片受體介導，并調(diào)控炎癥信號通路，進而降低炎癥因子表達[10～14]。

蘆丁鎮(zhèn)痛機制與抑制炎癥因子及信號通路有關(guān)。蘆丁能抑制糖尿病大鼠的炎癥疼痛反應，通過增加坐骨神經(jīng)的Na+-K+-ATP酶活性，降低背根神經(jīng)節(jié)caspase-3的表達，并激活Nrf2/HO-1通路[10]。蘆丁減少由粒細胞集落刺激因子誘導的疼痛，其機制除抑制IL-1β、TNF-α的產(chǎn)生，上調(diào)抗痛覺過敏細胞因子IL-10外，還與NO-cGMP-PKG-KATP通路的激活，抑制NF-κB通路，并觸發(fā)Nrf2/HO-1途徑相關(guān)[11]。

蘆丁鎮(zhèn)痛可能在中樞的脊髓水平。研究發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)疾病的疼痛可能與氧化應激誘導背角神經(jīng)元損傷有關(guān)，蘆丁降低了脊髓背角Fos蛋白的表達，并抑制了脊髓NO和過氧亞硝酸鹽的神經(jīng)毒性作用[12]。蘆丁的抗疼痛作用是由下行中腦導水管周圍灰質(zhì)途徑調(diào)節(jié)的，部分是由內(nèi)源性阿片受體參與介導[13]。

3 牡荊素

牡荊素（vitexin）又名牡荊苷，是一種天然植物黃酮碳苷類化合物，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用[14]，鎮(zhèn)痛機制具有多靶點、多環(huán)節(jié)的特點，與抗氧化、調(diào)節(jié)炎癥因子及通路、阿片受體介導、調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)及其受體有關(guān)[15～17]。

牡荊素鎮(zhèn)痛機制與抗氧化、調(diào)節(jié)炎癥因子及其通路有關(guān)。它能抗小鼠的疼痛反應，通過提高還原型谷胱甘肽（GSH）水平、鐵還原能力電位和自由基清除能力，并抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-33，增強角叉菜膠誘導的抗炎細胞因子IL-10的產(chǎn)生，另外牡荊素減少辣椒素誘導的疼痛行為，表明其鎮(zhèn)痛作用的部分是通過抑制TRPV1通道的激活實現(xiàn)的[15]。

牡荊素鎮(zhèn)痛機制也可能與阿片受體及神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)牡荊素的鎮(zhèn)痛作用似乎是由阿片類藥物的中樞和外周介導的，因為δ、μ和κ阿片受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)了牡荊素的鎮(zhèn)痛作用[15]。牡荊素對術(shù)后急性疼痛有明顯抑制作用，鎮(zhèn)痛作用主要是通過阿片受體和γ-氨基丁酸受體介導的[16]。牡荊素抑制小鼠疼痛作用能被阿托品翻轉(zhuǎn)，表明M受體參與牡荊素的鎮(zhèn)痛過程，其機制可能是作為M膽堿受體激動劑來減少促炎癥因子的產(chǎn)生[17]。

4 薯蕷皂苷

薯蕷皂苷（dioscin）是一種半合成類黃酮，現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷有鎮(zhèn)痛作用，其機制與抑制炎癥因子、降低Ca2+內(nèi)流及調(diào)控疼痛信號通路有關(guān)[18～21]。

研究發(fā)現(xiàn)用地奧司明（薯蕷皂苷）可減少神經(jīng)病理性疼痛，而沒有胃損害或腎損害等副作用，其機制與降低脊髓炎癥因子如pro-Il-1β、TNF-α、IL-33的表達，減少了脊髓的小膠質(zhì)細胞（Iba1）和少突膠質(zhì)細胞（Olig2）活化相關(guān)[18]。薯蕷皂苷通過多巴胺受體和阿片樣物質(zhì)能在中樞水平起作用，以及不同促炎細胞因子，主要是TNF-α的參與，產(chǎn)生抗痛覺過敏作用[19]。

薯蕷皂苷鎮(zhèn)痛機制與調(diào)控Ca2+ 通道有關(guān)。神經(jīng)損傷后，脊髓后角鈣離子通道上Ca2+表達提高，Ca2+通道異常開放，結(jié)果Ca2+內(nèi)流增加，最終導致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，神經(jīng)元過度興奮，從而產(chǎn)生痛覺過敏。薯蕷皂苷下調(diào)疼痛大鼠坐骨神經(jīng)Ca2+通道m(xù)RNA表達，降低Ca2+內(nèi)流，減緩神經(jīng)元的過度興奮，從而減輕疼痛[20]。

薯蕷皂苷鎮(zhèn)痛機制還與疼痛信號通路有關(guān)。薯蕷皂苷可減少神經(jīng)病理性疼痛，與激活NO/cGMP/PKG/ATP鉀通道信號通路相關(guān)[19]。薯蕷皂苷可緩解類風濕性關(guān)節(jié)炎疼痛，下調(diào)NF-κB p65的表達，上調(diào)I-κB mRNA、I-κB-NR1表達，提示其可能通過調(diào)控I-κB來抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p65 的產(chǎn)生，進而激活NF-κB信號通路[21]。

5 柚皮素

柚皮素（naringenin）是柚皮苷的苷元，是典型的天然二氫黃酮類化合物，對炎性疼痛的鎮(zhèn)痛效果得到證實，其鎮(zhèn)痛機制與抑制炎癥因子、對抗氧化應激、阻斷TRPV1通道、興奮NF-κB、NO-cGMP-PKG-ATP鉀通道信號通路相關(guān)[22～25]。

柚皮素的鎮(zhèn)痛作用與抑制炎癥因子、抗氧化應激有關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）通過細胞外基質(zhì)蛋白的切割和促炎細胞因子，參與了神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生，柚皮素通過抑制MMP的表達，同時降低TNF-α、TGF-1β的表達，最終逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛[22]。柚皮素通過抑制NF-κB來減少炎癥因子pro-I2-1β、TNF-α、IL-33、IL-6的產(chǎn)生，同時降低了gp91phox、NBT、TBARS的表達，表現(xiàn)出抗氧化與抗炎的協(xié)同作用，最終減輕二氧化鈦誘導的小鼠慢性關(guān)節(jié)炎疼痛反應[23]。

柚皮素鎮(zhèn)痛與阻斷疼痛信號通路有關(guān)。TRPV1受體又稱香草酸受體亞型1（VR1） 或辣椒素受體，研究發(fā)現(xiàn)柚皮素可阻斷TRPV1通道，抑制TRPV1受體的過表達從而抑制疼痛信號在背根神經(jīng)節(jié)傳遞起到鎮(zhèn)痛作用[24]。柚皮素抑制多種疼痛的機制與NF-κB 信號通路、NO-cGMP-PKG-ATP敏感的鉀通道信號通路的激活有關(guān)[25]。

6 橙皮苷

橙皮苷（hespridin）是橙皮素與蕓香糖形成的糖苷，為二氫黃酮類衍生物。橙皮苷具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，與非甾體抗炎藥合用能協(xié)同降低疼痛反應，并減少非甾體抗炎藥的劑量[26]。對于神經(jīng)病理性疼痛，橙皮苷鎮(zhèn)痛機制與降低外周和中樞水平TNF-α、IL-1β、IL-6的表達有關(guān)[27]。

7 橙皮苷甲基查爾酮

橙皮苷的甲基化產(chǎn)生橙皮苷甲基查爾酮（hesperidin methyl chalcone，HMC）， 類黃酮的甲基化提高了它的生物利用度，表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛、抗炎作用，其鎮(zhèn)痛機制與調(diào)控多條疼痛信號通路相關(guān)[28～31]。

研究發(fā)現(xiàn)HMC可降低酵母多糖誘導的關(guān)節(jié)炎疼痛，HMC直接與p65的Ser276相互作用以減少巨噬細胞中的NF-κB通路的激活，使依賴NF-κB的IL-33、TNF-α、IL-6水平降低[28]。Nrf2/HO-1信號傳導通路被證實與抗氧化應激損傷有關(guān)， 該通路的激活會減輕氧化應激帶來的損傷。而有研究發(fā)現(xiàn)HMC不影響巨噬細胞分泌IL-1β，表明HMC的作用與炎癥因子無關(guān)，而是依賴于抑制NF-κB通路，并誘導Nrf2/HO-1 mRNA的表達，激活Nrf2/HO-1信號通路[29]。HMC通過抑制紫外線照射誘導的還原型谷胱甘肽的降低，并通過激活Nrf2/HO-1通路從而抑制TNF-α、I L -1β、IL-6、IL-10的產(chǎn)生，表現(xiàn)出強的抗炎活性[30]。對炎性疼痛反應，HMC除抑制炎癥因子、氧化應激和NF-κB通路外，還與減少TRPV1通道受體活性有關(guān)[31]。

8 表沒食子兒茶素沒食子酸酯

表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigalloeatechingallate，EGCG）是茶多酚中兒茶素的一種，研究發(fā)現(xiàn)有抗炎、抗痛覺作用，鎮(zhèn)痛機制與抑制脊髓水平的炎癥因子、抗凋亡及調(diào)節(jié)特定分子通路有關(guān)[32～36]。

EGCG的鎮(zhèn)痛與脊髓水平的炎癥因子有關(guān)。EGCG減輕骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛，與降低MMP-1、3、8、13，IL-1β和TNF-α表達有關(guān)，此外抑制脊髓背根神經(jīng)節(jié)的疼痛標志物趨化因子受體（CCR2）的表達[32]。EGCG抑制小鼠骨癌疼痛，與減少過量的自由基和脊髓的TNF-α過度活躍的炎癥信號有關(guān)[33]。

EGCG的鎮(zhèn)痛與抗凋亡有關(guān)。Bcl-2/Bax是死亡信號的敏感度，有研究顯示，EGCG使Bax/Bcl-2恢復至基線水平，并抑制p53凋亡基因過表達，激活了疼痛組織中抗凋亡信號通路，最終保護肌纖維免受細胞死亡[34]。

EGCG調(diào)節(jié)特定分子途徑的關(guān)鍵蛋白的表達來抑制疼痛反應。H2O2能誘導髓核細胞凋亡和炎癥因子IL-1β、TNF-α的表達，并顯著提高cGAS、Sting和NLRP3蛋白的表達，最終導致疼痛，EGCG抑制cGAS/Sting/NLRP3通路，對炎癥狀態(tài)具有明顯的保護作用[35]。趨化因子CX3CL1介導神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞的通路，研究顯示EGCG通過下調(diào)脊髓CX3CL1蛋白表達降低痛覺，表明EGCG在脊髓背角神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞信號通路發(fā)揮了作用[36]。

9 結(jié)語

天然植物黃酮類化合物作為一類有潛力的藥物，具有廣泛的藥理學活性。本文主要介紹了各類天然植物黃酮類化合物的鎮(zhèn)痛靶點及機制，不同黃酮類化合物表現(xiàn)出不同的鎮(zhèn)痛機制及鎮(zhèn)痛強度，其鎮(zhèn)痛機制可能在中樞脊髓水平表達，大部分與炎癥因子有關(guān)，多條炎癥信號通路共同調(diào)控的結(jié)果。

總之，天然黃酮類化合物有可能開發(fā)成為一類新型的高效低毒鎮(zhèn)痛藥，而其藥動藥代學和毒理學，仍然值得進一步研究。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-06-21 修回日期：2021-09-08）

（編輯：梁明佩）