醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯治療難治性高血壓療效和安全性的Meta 分析

張平，鄒婧，高存州，吳愛萍，李蓉山

本研究價值：

國內(nèi)有關(guān)螺內(nèi)酯治療難治性高血壓的隨機對照研究逐年增多，但近期所發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)綜述/Meta 分析大多僅納入英文文獻。本研究新增中文文獻8 篇，增加了樣本量，且對日間血壓、夜間血壓、脈壓等指標也進行了全面分析。進行Meta 分析后發(fā)現(xiàn)：（1）在常規(guī)三聯(lián)降壓藥物基礎(chǔ)上添加小劑量螺內(nèi)酯能有效降低難治性高血壓患者的診室血壓、24 h 動態(tài)血壓、日間血壓及夜間血壓，且在降低收縮壓方面優(yōu)于α、β-受體阻滯劑等降壓藥物；（2）在常規(guī)三聯(lián)降壓藥物基礎(chǔ)上添加小劑量螺內(nèi)酯可有效降低難治性高血壓患者的診室脈壓、24 h 脈壓、日間脈壓及夜間脈壓；（3）小劑量螺內(nèi)酯相對安全，但有升高血鉀和血肌酐的趨勢。

高血壓是各種心腦血管疾病的重要危險因素。目前臨床上雖有多種降壓藥物可供使用，但部分患者經(jīng)正規(guī)治療后血壓仍得不到有效控制，稱為難治性高血壓。美國心臟協(xié)會將其定義為雖同時使用三種降壓藥（通常包括長效鈣通道阻滯劑、腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑和利尿劑），且所有藥物達到每日最大劑量或最大耐受量，但血壓仍高于目標值，或使用≥4 種以上的降壓藥血壓才能達標［1］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在難治性高血壓患者三聯(lián)降壓藥物治療基礎(chǔ)上添加小劑量螺內(nèi)酯能有效控制血壓［2］，但其有效性與安全性仍需進一步驗證。因此，本研究系統(tǒng)評價了小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合三聯(lián)降壓藥物治療難治性高血壓的療效及安全性，以期為臨床應(yīng)用提供更為可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標準 納入標準：（1）研究類型：隨機對照試驗，至少隨訪4 周。（2）研究對象：難治性高血壓患者（至少同時使用三種降壓藥，但血壓仍高于目標值）。（3）干預(yù)措施：對照組為基礎(chǔ)降壓治療或基礎(chǔ)降壓治療加安慰劑或基礎(chǔ)降壓治療加其他類型降壓藥物或基礎(chǔ)降壓治療加腎臟去交感神經(jīng)術(shù)，試驗組為基礎(chǔ)降壓治療加螺內(nèi)酯。（4）結(jié)局指標：降壓療效指標為診室血壓、24 h 動態(tài)血壓、日間血壓、夜間血壓、家庭自測血壓、脈壓、血鉀和血肌酐；安全性指標為治療前后血鉀、血肌酐的變化值。

排除標準：（1）病例報告；（2）綜述；（3）動物實驗；（4）評論；（5）譯文；（6）數(shù)據(jù)不全的文獻；（7）重復(fù)發(fā)表的文獻；（8）無法獲取全文的文獻；（9）非中、英文的文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，篩選螺內(nèi)酯治療難治性高血壓的隨機對照研究，檢索時間為建庫至2021-05-03。英文檢索詞為：Resistant hypertension，Refractory hypertension，RH，Mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs，Aldosterone Receptor Antagonists，Aldosterone Antagonist，Spironolactone，Spirolactone，Veroshpiron，Verospirone，SC-9420 等。中文檢索詞為：難治性高血壓、頑固性高血壓、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、醛固酮拮抗劑、螺內(nèi)酯、螺內(nèi)酯。檢索方式：采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。以PubMed 為例，其具體檢索策略為：

#1 Resistant hypertension［Title/Abstract］

#2 Refractory hypertension［Title/Abstract］

#3 RH［Title/Abstract］

#4 #1 OR #2 OR #3

#5 Mineralocorticoid receptor antagonists［MeSH Terms］

#6 MRAs［Title/Abstract］

#7 Aldosterone Receptor Antagonists［Title/Abstract］

#8 Aldosterone Antagonist［Title/Abstract］

#9 #5 OR #6 OR #7 OR #8

#10 Spironolactone［MeSH Terms］

#11 Spirolactone［Title/Abstract］

#12 Veroshpiron［Title/Abstract］

#13 Verospirone［Title/Abstract］

#14 SC-9420［Title/Abstract］

#15 #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14

#16 #9 OR #15

#17 #4 AND #16

1.3 文獻篩選與資料提取 由2 名研究員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對所納入的文獻，遇不同意見時，交由第三位研究員解決。篩選文獻時，首先閱讀文題與摘要以排除內(nèi)容明顯不符的文獻，然后進一步閱讀全文，以確定是否納入。采用統(tǒng)一表格提取資料，內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表年份、國家、病例數(shù)、研究類型、平均年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標及隨訪時間。

1.4 質(zhì)量評價 由2 名研究員根據(jù)Cochrane 手冊5.1.0 推薦的針對隨機對照研究的偏倚風(fēng)險評估工具［3］對納入的研究進行質(zhì)量評價，并交叉核對。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。計量資料以加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用I2和Q 檢驗評估納入研究間的異質(zhì)性：若P>0.1 且I2<50%，表明研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析；若P ≤0.1 且I2≥50%，采用隨機效應(yīng)模型合并分析或進一步行亞組分析或敏感性分析。采用 Stata 15.0 軟件進行Egger's 檢驗評估是否存在發(fā)表偏倚。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初次篩選出相關(guān)文獻771 篇，最終納入20 篇文獻［4-23］，其中中文文獻8 篇［6-8，13，18-19，22-23］，英文文獻12 篇［4-5，9-12，14-17，20-21］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價 納入研究的基本特征見表1。納入研究的發(fā)表時間為2011—2020 年。共納入3 308例難治性高血壓患者，其中試驗組1 344 例，對照組1 964 例；隨訪時間為4～48 周。9 項研究未報告隨機化分組方法［4，7，10，14-16，20-21，23］；1 項研究按納入順序編號奇偶分配，為錯誤的隨機化方法［8］；7 項研究未描述是否采用盲法［6，8，13，18-19，22-23］，4 項研究為開放標簽［15-17，20］；只有3 項研究描述了分配隱藏［9，11-12］；1 項研究結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，未報告對照組治療后的安全性指標［23］，見表2。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估Table 2 Results of bias risk assessment of included studies

2.3 Meta 分析

2.3.1 診室血壓

2.3.1.1 螺內(nèi)酯組vs.安慰劑組 共納入11 篇文獻［4-5，8-13，18-19，21］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=93%，P<0.000 01；舒張壓：I2=78%，P<0.000 01。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組能有效降低診室收縮壓〔WMD=-11.30，95%CI（-15.27，-7.34），P<0.000 01〕和診室舒張壓〔WMD=-5.25，95%CI（-6.71，-3.79），P<0.000 01〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2-a 和圖3-a。

依隨訪時間行亞組分析，共納入10 篇文獻［4-5，8-11，13，18-19，21］。隨訪時間<12 周亞組行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=94%，P<0.000 01；舒張壓：I2=86%，P<0.000 01。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組能有效降低診室血壓，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔收縮壓：WMD=-12.73，95%CI（-19.87，-5.59），P=0.000 5； 舒 張 壓：WMD=-6.41，95%CI（-9.87，-2.95），P=0.000 3〕。隨訪時間12 周亞組行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=96%，P<0.000 01；舒張壓：I2=86%，P<0.000 1；采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組能有效降低診室血壓，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔收縮壓：WMD=-11.34，95%CI（-17.09，-5.60），P=0.000 1；舒張壓：WMD=-5.40，95%CI（-7.66，-3.15），P<0.000 01〕；隨訪時間>12 周亞組行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=66%，P=0.03；舒張壓：I2=78%，P=0.004；采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組同樣能有效降低診室血壓，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔收縮壓：WMD=-11.15，95%CI（-15.35，-6.95），P<0.000 01； 舒 張 壓：WMD=-6.36，95%CI（-9.18，-3.54），P<0.000 01〕，見圖4和圖5。

圖4 依干預(yù)時間行亞組分析診室收縮壓降低效果的森林圖Figure 4 Forest plot of the effect of spironolactone versus placebo on reducing clinic systolic blood pressure by the duration of intervention

圖5 依干預(yù)時間行亞組分析診室舒張壓降低效果的森林圖Figure 5 Forest plot of the effect of spironolactone versus placebo on reducing clinic diastolic blood pressure by the duration of intervention

2.3.1.2 螺內(nèi)酯組vs.空白組 共納入1 篇文獻［17］。結(jié)果顯示：與空白組相比，螺內(nèi)酯能降低診室收縮壓〔WMD=-14.30，95%CI（-22.07，-6.53），P=0.000 3〕和診室舒張壓〔WMD=-15.10，95%CI（-24.19，-6.01），P=0.001〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2-b 和圖3-b。

2.3.1.3 螺內(nèi)酯組vs.其他降壓藥物組 共納入5 篇文獻［7，12，14，20，23］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=69%，P=0.01；舒張壓：I2=81%，P=0.000 3，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組降低診室收縮壓效果優(yōu)于其他降壓藥物組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-5.17，95%CI（-7.28，-3.06），P<0.000 01〕；螺內(nèi)酯組降低診室舒張壓與其他降壓藥物組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-1.17，95%CI（-2.57，0.24），P=0.10〕，見圖2-c 和圖3-c。

2.3.1.4 螺內(nèi)酯組vs.腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組 共納入2 篇文獻［15-16］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=63%，P=0.10，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組降低診室收縮壓效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-3.42，95%CI（-16.82，-9.99），P=0.62〕，見圖2-d；行異質(zhì)性檢驗，舒張壓：I2=42%，P=0.19，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組和腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組診室舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.42，95%CI（-4.30，5.13），P=0.86〕，見圖3-d。

圖2 螺內(nèi)酯組與安慰劑組、空白組、其他降壓藥物組、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比診室收縮壓降低效果的森林圖Figure 2 Forest plot of the effect of reducing clinic systolic blood pressure of spironolactone versus placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

圖3 螺內(nèi)酯組與安慰劑組、空白組、其他降壓藥物組、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比診室舒張壓降低效果的森林圖Figure 3 Forest plot of the effect of reducing clinic diastolic blood pressure of spironolactone versus placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

2.3.2 24 h 動態(tài)血壓

2.3.2.1 螺內(nèi)酯組vs.安慰劑組 共納入6 篇文獻［5，9-11，13，19］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=84%，P<0.000 01；舒張壓：I2=82%，P<0.000 1。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組能有效降低24 h 動態(tài)收縮壓〔WMD=-9.40，95%CI（-13.28，-5.52），P<0.000 01〕 和24 h 動 態(tài) 舒 張 壓〔WMD=-3.81，95%CI（-6.19，-1.43），P=0.002〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖6-a 和圖7-a。

2.3.2.2 螺內(nèi)酯組vs.空白組 共納入2 篇文獻［6，17］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=0%，P=0.83，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與空白組相比，螺內(nèi)酯組可降低24 h 動態(tài)收縮壓，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-11.62，95%CI（-13.75，-9.48），P<0.000 01〕，見圖6-b；行異質(zhì)性檢驗，舒張壓：I2=86%，P=0.009，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與空白組相比，螺內(nèi)酯組能降低24 h 動態(tài)舒張壓，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-7.84，95%CI（-15.04，-0.65），P=0.03〕，見圖7-b。

2.3.2.3 螺內(nèi)酯組vs.其他降壓藥物組 共納入3 篇文獻［20，22-23］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=99%，P<0.000 01；舒張壓：I2=93%，P<0.000 01。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：在降低24 h 動態(tài)血壓方面，螺內(nèi)酯組優(yōu)于其他降壓藥物組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔收縮壓：WMD=-9.99，95%CI（-19.65，-0.34），P=0.04〕；舒張壓：WMD=-2.09，95%CI（-3.76，-0.42），P=0.01〕，見圖6-c 和圖7-c。

2.3.2.4 螺內(nèi)酯組vs.腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組 共納入2 篇文獻［15-16］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=84%，P=0.01；舒張壓：I2=70%，P=0.07。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組在降低24 h 動態(tài)血壓方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔收縮壓：WMD=-9.17，95%CI（-24.90，6.55），P=0.25；舒張壓：WMD=-3.07，95%CI（-9.00，2.86），P=0.31〕，見圖6-d 和圖7-d。

圖6 螺內(nèi)酯組與安慰劑組、空白組、其他降壓藥物組、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比24 h 動態(tài)收縮壓降低效果的森林圖Figure 6 Forest plot of the effect of reducing 24-hour ambulatory systolic blood pressure of spironolactone versus placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

圖7 螺內(nèi)酯組與安慰劑組、空白組、其他降壓藥物組、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比24 h 動態(tài)舒張壓降低效果的森林圖Figure 7 Forest plot of the effect of reducing 24-hour ambulatory diastolic blood pressure of spironolactone versus placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

2.3.3 日間血壓

2.3.3.1 螺內(nèi)酯組vs.安慰劑組 共納入5 篇文獻［5，9，11，13，19］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=76%，P=0.002；舒張壓：I2=85%，P<0.000 1。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組能有效降低日間收縮壓〔WMD=-5.56，95%CI（-9.10，-2.03），P=0.002〕和日間舒張壓〔WMD=-3.73，95%CI（-6.51，-0.94），P=0.009〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖8-a 和圖9-a。

2.3.3.2 螺內(nèi)酯組vs.空白組 共納入1 篇文獻［17］。結(jié)果顯示：與空白組相比，螺內(nèi)酯組能降低日間收縮壓〔WMD=-12.20，95%CI（-18.04，-6.36），P<0.000 1〕和日間舒張壓〔WMD=-10.30，95%CI（-15.97，-4.63），P=0.000 4〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖8-b 和圖9-b。

2.3.3.3 螺內(nèi)酯組vs.其他降壓藥物組 共納入2 篇文獻［20，23］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=11%，P=0.29，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：在降低日間收縮壓方面，螺內(nèi)酯組優(yōu)于其他降壓藥物組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-6.07，95%CI（-7.10，-5.04），P<0.000 01〕；行異質(zhì)性檢驗，舒張壓：I2=69%，P=0.07，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，在降低日間舒張壓方面，螺內(nèi)酯組與其他降壓藥物組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.91，95%CI（-3.34，1.52），P=0.46〕，見圖8-c 和圖9-c。

圖8 螺內(nèi)酯組與安慰劑組、空白組、其他降壓藥物組、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比日間收縮壓降低效果的森林圖Figure 8 Forest plot of the effect of spironolactone on reducing daytime systolic blood pressure compared with that of placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

2.3.3.4 螺內(nèi)酯組vs.腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組 共納入1 篇文獻［15］。結(jié)果顯示：在降低日間血壓方面，螺內(nèi)酯組優(yōu)于腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔收縮壓：WMD=-17.90，95%CI（-28.85，-6.95），P=0.001；舒張壓：WMD=-6.80，95%CI（-12.15，-1.45），P=0.01〕，見圖8-d 和圖9-d。2.3.4 夜間血壓

圖9 螺內(nèi)酯組與安慰劑組、空白組、其他降壓藥物組、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比日間舒張壓降低效果的森林圖Figure 9 Forest plot of the effect of spironolactone on reducing daytime diastolic blood pressure compared with that of placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

2.3.4.1 螺內(nèi)酯組vs.安慰劑組 共納入5 篇文獻［5，9，11，13，19］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=79%，P=0.000 6；舒張壓：I2=74%，P=0.004。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組能有效降低夜間收縮壓〔WMD=-8.80，95%CI（-13.60，-4.00），P=0.000 3〕和夜間舒張壓〔WMD=-3.65，95%CI（-6.33，-0.96），P=0.008〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖10-a 和圖11-a。

2.3.4.2 螺內(nèi)酯組vs.空白組 共納入1 篇文獻［17］。結(jié)果顯示：與空白組相比，螺內(nèi)酯組能降低夜間收縮壓〔WMD=-16.60，95%CI（-25.05，-8.15），P=0.000 1〕和夜間舒張壓〔WMD=-16.50，95%CI（-22.89，-10.11），P<0.000 01〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖10-b 和圖11-b。

2.3.4.3 螺內(nèi)酯組vs.其他降壓藥物組 共納入2 篇文獻［20，23］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=51%，P=0.15；舒張壓：I2=64%，P=0.10。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：在降低夜間收縮壓方面，螺內(nèi)酯組優(yōu)于其他降壓藥物組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-5.95，95%CI（-9.96，-1.95），P=0.004〕；但在降低夜間舒張壓方面，螺內(nèi)酯組與其他降壓藥物組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.52，95%CI（-3.23，2.20），P=0.71〕，見圖10-c 和圖11-c。

2.3.4.4 螺內(nèi)酯組vs.腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組 共納入1 篇文獻［15］。結(jié)果顯示：在降低夜間收縮壓方面，螺內(nèi)酯組優(yōu)于腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-14.60，95%CI（-27.93，-1.27），P=0.03〕；但在降低夜間舒張壓方面，螺內(nèi)酯組與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-5.40，95%CI（-12.23，1.43），P=0.12〕，見圖10-d 和圖11-d。

圖10 螺內(nèi)酯組與安慰劑組、空白組、其他降壓藥物組、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比夜間收縮壓降低效果的森林圖Figure 10 Forest plot of the effect of spironolactone on reducing nighttime systolic blood pressure compared with that of placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

圖11 螺內(nèi)酯組與安慰劑組、空白組、其他降壓藥物組、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比夜間舒張壓降低效果的森林圖Figure 11 Forest plot of the effect of spironolactone on reducing nighttime diastolic blood pressure compared with that of placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

2.3.5 家庭自測血壓 共納入2 篇文獻［12，14］。行異質(zhì)性檢驗，收縮壓：I2=0%，P=0.57；舒張壓：I2=0%，P=0.92。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：在降低家庭自測收縮壓方面，螺內(nèi)酯組優(yōu)于其他降壓藥物組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-4.55，95%CI（-5.95，-3.15），P<0.000 01〕；但在降低家庭自測舒張壓方面，螺內(nèi)酯組與其他降壓藥物組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.60，95%CI（-0.25，1.44），P=0.17〕，見圖12～13。

圖12 螺內(nèi)酯組與其他降壓藥物組相比家庭自測收縮壓降低效果的森林圖Figure 12 Forest plot of the effect of spironolactone on reducing selfmeasured home systolic blood pressure compared with that of other antihypertensive drugs

2.3.6 脈壓

2.3.6.1 診室脈壓 4 篇文獻［9，11，13，18］報道了螺內(nèi)酯組與安慰劑組相比降低診室脈壓的效果。行異質(zhì)性檢驗，I2=79%，P=0.003。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組能有效降低診室脈壓，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-4.2，95%CI（-6.95，-1.62），P=0.002〕，見圖14-a。

1 篇文獻［15］報道了螺內(nèi)酯組與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比降低診室脈壓的效果。結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組降低診室脈壓的效果與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-8.10，95%CI（-19.17，2.97），P=0.15〕， 見 圖14-b。

圖14 螺內(nèi)酯組與安慰劑組、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比診室脈壓降低效果的森林圖Figure 14 Forest plot of the effect of spironolactone versus placebo and renal sympathetic denervation on reducing clinical pulse pressure

2.3.6.2 24 h 脈壓 3 篇文獻［9，11，13］報道了螺內(nèi)酯組與安慰劑組相比降低24 h 脈壓的效果。行異質(zhì)性檢驗，I2=70%，P=0.04，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組能有效降低24 h 脈壓，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-5.17，95%CI（-7.24，-3.11），P<0.000 01〕，見圖15-a。

1 篇文獻［6］報道了螺內(nèi)酯組與空白組相比降低24 h 脈壓的效果。結(jié)果顯示：與空白組相比，螺內(nèi)酯組能有效降低24 h脈壓，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-7.10，95%CI（-9.86，-4.34），P<0.000 01〕，見圖15-b。

1 篇文獻［15］報道了螺內(nèi)酯組與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比降低24 h 脈壓的效果。結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組降低24 h 脈壓的效果優(yōu)于腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-12.20，95%CI（-18.90，-5.50），P=0.000 4〕，見圖15-c。

2.3.6.3 日間脈壓 3 篇文獻［9，11，13］報道了螺內(nèi)酯組與安慰劑組相比降低日間脈壓的效果。行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P=0.37。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組能有效降低日間脈壓，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-4.74，95%CI（-5.78，-3.70），P<0.000 01〕，見圖16-a。

圖13 螺內(nèi)酯組與其他降壓藥物組相比家庭自測舒張壓降低效果的森林圖Figure 13 Forest plot of the effect of spironolactone versus other antihypertensive drugs on reducing self-measured home diastolic blood pressure

1 篇文獻［15］報道了螺內(nèi)酯組與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比降低日間脈壓的效果。結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組降低日間脈壓的效果優(yōu)于腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-12.20，95%CI（-20.19，-4.21），P=0.003〕，見圖16-b。2.3.6.4 夜間脈壓 3 篇文獻［9，11，13］報道了螺內(nèi)酯組與安慰劑組相比降低夜間脈壓的效果。行異質(zhì)性檢驗，I2=46%，P=0.16，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組能有效降低夜間脈壓，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-4.05，95%CI（-5.19，-2.92），P<0.000 01〕，見圖17-a。

1 篇文獻［15］報道了螺內(nèi)酯組與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比降低夜間脈壓的效果。結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組降低夜間脈壓的效果優(yōu)于腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-9.00，95%CI（-15.92，-2.08），P=0.01〕，見圖17-b。

2.3.7 血鉀

2.3.7.1 螺內(nèi)酯組vs.安慰劑組 共納入8 篇文獻［4-5，8-11，18-19］。行異質(zhì)性檢驗，I2=87%，P<0.000 01，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組血鉀水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.39，95%CI（0.24，0.54），P<0.000 01〕，見圖18-a。

2.3.7.2 螺內(nèi)酯組vs.空白組 共納入1 篇文獻［17］。結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組血鉀水平與空白組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.10，95%CI（-0.32，0.12），P=0.38〕，見圖18-b。

2.3.7.3 螺內(nèi)酯組vs.其他降壓藥物組 共納入2 篇文獻［7，22］。行異質(zhì)性檢驗，I2=85%，P=0.009，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與其他降壓藥物組相比，螺內(nèi)酯組血鉀水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.38，95%CI（0.07，0.69），P=0.02〕，見圖18-c。

2.3.7.4 螺內(nèi)酯組vs.腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組 共納入2 篇文獻［15-16］。行異質(zhì)性檢驗，I2=96%，P<0.000 01，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組血鉀水平與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.45，95%CI（-0.51，1.41），P=0.36〕，見圖18-d。

圖18 螺內(nèi)酯組與安慰劑組、空白組、其他降壓藥物組、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比血鉀水平變化的森林圖Figure 18 Forest plot of the changes in serum potassium levels of spironolactone-treated group compared with those of placebo，blank，other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation groups

2.3.8 血肌酐

2.3.8.1 螺內(nèi)酯組vs.安慰劑組 共納入7 篇文獻［4-5，8-9，11，18-19］。行異質(zhì)性檢驗，I2=97%，P<0.000 01，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組血肌酐水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=4.65，95%CI（1.22，8.07），P=0.008〕，見圖19-a。

2.3.8.2 螺內(nèi)酯組vs.空白組 共納入1 篇文獻［17］。結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組血肌酐水平與空白組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-11.70，95%CI（-23.99，0.59），P=0.06〕，見圖19-b。2.3.8.3 螺內(nèi)酯組vs.其他降壓藥物組 共納入2 篇文獻［7，20］。行異質(zhì)性檢驗，I2=100%，P<0.000 01，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：螺內(nèi)酯組血肌酐水平與其他降壓藥物組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-4.35，95%CI（-13.16，4.46），P=0.33〕，見圖19-c。

2.3.8.4 螺內(nèi)酯組vs.腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組 共納入2 篇文獻［15-16］。行異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P=0.84。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比，螺內(nèi)酯組血肌酐水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=8.16，95%CI（2.28，14.04），P=0.007〕，見圖19-d。

圖19 螺內(nèi)酯組與安慰劑組、空白組、其他降壓藥物組、腎臟去交感神經(jīng)術(shù)組相比血肌酐水平變化的森林圖Figure 19 Forest plot of the changes in serum creatinine levels of spironolactone-treated group compared with those of placebo，blank，other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation groups

2.4 敏感性分析 對單項研究逐一剔除進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)馬彬［7］、蓋延紅［13］、楊晶敏［22］、黃娟［23］4 項研究對結(jié)果的影響較大，考慮與基礎(chǔ)降壓方案、螺內(nèi)酯劑量、對照組藥物種類及劑量和隨訪時間不同有關(guān)，但剔除以上研究后，合并結(jié)果并未發(fā)生方向性改變，提示Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)健。

2.5 發(fā)表偏倚檢驗 螺內(nèi)酯組與安慰劑組相比診室收縮壓降低效果指標Egger's（P=0.008）檢驗顯示存在發(fā)表偏倚。使用剪補法后，結(jié)果變化明顯，提示結(jié)果不穩(wěn)健，需謹慎對待，見圖20。

3 討論

難治性高血壓為高血壓的特殊類型，約占高血壓患者的10%［24-25］。水鈉潴留、腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強是難治性高血壓重要的發(fā)病機制［26-28］。與普通高血壓患者相比，難治性高血壓患者具有較高的心血管并發(fā)癥，預(yù)后更差［29］。第一代醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯可與醛固酮競爭性地結(jié)合醛固酮受體，阻斷其一系列生理生化過程，從而減輕水鈉潴留、抑制RAAS。此外，螺內(nèi)酯還可抑制交感神經(jīng)活性，降低交感神經(jīng)張力［30］。近年研究表明，在難治性高血壓患者三聯(lián)降壓藥物治療基礎(chǔ)上添加小劑量螺內(nèi)酯，不僅能有效降低血壓，還能降低復(fù)合心血管事件、全因死亡及心力衰竭住院風(fēng)險［31-32］。

本研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，添加小劑量螺內(nèi)酯（12.5～50.0 mg/d）可有效降低診室血壓、24 h 動態(tài)血壓、日間血壓及夜間血壓；與空白對照相比，其降低診室血壓、24 h動態(tài)血壓、日間血壓及夜間血壓的幅度更大。而此前的研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，添加小劑量螺內(nèi)酯也能夠顯著降低診室血壓及24 h 動態(tài)血壓；但與空白對照相比，在降低診室舒張壓方面并無差異［33］，考慮與納入研究數(shù)量少、樣本量小有關(guān)。此外，本研究還根據(jù)隨訪時間對診室血壓進行了亞組分析，隨訪時間最長達1 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，小劑量螺內(nèi)酯治療時間無論是<12 周、12 周還是>12 周均能有效降低診室血壓，與此前的研究結(jié)果也有所不同［33］。與其他降壓藥物總體相比，小劑量螺內(nèi)酯在降低診室收縮壓、24 h動態(tài)收縮壓、日間收縮壓、夜間收縮壓及家庭自測收縮壓方面也具有明顯的優(yōu)勢。在降低24 h 舒張壓方面，螺內(nèi)酯同樣優(yōu)于其他降壓藥物，但在降低診室舒張壓、日間舒張壓、夜間舒張壓及家庭自測舒張壓方面，與其他降壓藥物相當。本研究對照組中的降壓藥物多為α、β-受體阻滯劑。雖在降低收縮壓方面不如螺內(nèi)酯，但對交感神經(jīng)活性增高所致的難治性高血壓效果更好，可考慮作為治療難治性高血壓的第五種藥物［34-36］。與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)相比，小劑量螺內(nèi)酯在降低日間血壓、夜間收縮壓方面具有一定的優(yōu)勢，但對診室血壓、24 h 動態(tài)血壓、夜間舒張壓的降低效果與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)相當。腎臟去交感神經(jīng)術(shù)是通過消融導(dǎo)管作用于腎動脈周圍血管壁上的交感神經(jīng)纖維來阻斷交感神經(jīng)活性增強，從而達到降血壓的目的［37］。但其治療效果可能會受到手術(shù)器械、手術(shù)方式、消融系統(tǒng)、術(shù)者熟練程度等的影響，且不易被患者所接受，結(jié)合本研究結(jié)果，考慮螺內(nèi)酯更為合適。

脈壓方面，與安慰劑相比，小劑量螺內(nèi)酯可有效降低診室脈壓、24 h 脈壓、日間脈壓及夜間脈壓。與空白對照相比，24 h 脈壓下降幅度更大。小劑量螺內(nèi)酯在降低24 h 脈壓、日間脈壓及夜間脈壓方面優(yōu)于腎臟去交感神經(jīng)術(shù)，在降低診室脈壓方面，與腎臟去交感神經(jīng)術(shù)相當。本研究納入的患者多為60 歲以上的老年人，脈壓差較大。脈壓是反映大動脈硬化度的一個指標，脈壓每增高10 mm Hg，發(fā)生心功能不全的風(fēng)險增加32%，腦卒中的風(fēng)險增加24%［38］。因此，小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合三聯(lián)降壓藥物有可能在一定程度上降低動脈硬化度，減少心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險。

螺內(nèi)酯常見的不良反應(yīng)有高鉀血癥、男性乳房發(fā)育、乳腺痛、陽痿等。其中高鉀血癥有可能誘發(fā)惡性心律失常，尤其是合并腎功能不全的患者，發(fā)生概率更高，并可進一步加重腎功能損害［39］。因此，本研究評估了小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合三聯(lián)降壓藥物對血鉀和血肌酐的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑和其他降壓藥物總體相比，螺內(nèi)酯可致血鉀水平輕微升高；與安慰劑和腎臟去交感神經(jīng)術(shù)相比，螺內(nèi)酯可致血肌酐水平輕微升高。提示小劑量螺內(nèi)酯相對安全，但有升高血鉀和血肌酐的趨勢，使用時，血鉀及腎功能應(yīng)進行常規(guī)檢測，以免發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。

本研究較以往的Meta 分析［33］納入了更多的文獻，增加了樣本量，且還對日間血壓、夜間血壓、脈壓、血肌酐進行了全面評價。但也存在一定的局限性：（1）納入文獻雖均提及“隨機”二字，但有9 項研究［4，7，10，14-16，20-21，23］并未描述隨機化分組方法，存在隨機方法不嚴謹?shù)目赡苄?，且有一項研究?］是按納入順序編號進行奇偶分配，隨機方法有誤；（2）只有3 項研究［9，11-12］描述了分配隱藏，其他均未描述，可能導(dǎo)致選擇性偏倚；（3）7 項研究［6，8，13，18-19，22-23］未描述是否采用盲法，4 項研究［15-17，20］為開放標簽；（4）一項研究［23］未報告對照組治療后的安全性指標；（5）納入的部分研究樣本量較小；（6）各研究血壓測量時間、基礎(chǔ)降壓方案、螺內(nèi)酯劑量、對照組藥物種類及劑量和隨訪時間等方面的差異，導(dǎo)致研究間存在較大異質(zhì)性，雖進行亞組分析，但仍未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，可能影響結(jié)果的準確性；（7）螺內(nèi)酯組與安慰劑組相比診室收縮壓降低效果存在發(fā)表偏倚，可能是陰性結(jié)果未被發(fā)表或發(fā)表在增刊、特刊等原因難以獲取所致。

綜上所述，小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合三聯(lián)降壓藥物能有效降低難治性高血壓患者的血壓和脈壓，且具有相對的安全性。由于受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，尚需更多高質(zhì)量研究予以驗證。

作者貢獻：張平進行文章的構(gòu)思與設(shè)計并對整個研究進行監(jiān)督管理；鄒婧、高存州進行文獻的篩選；吳愛萍、李蓉山進行數(shù)據(jù)的提取與整理；張平、鄒婧、高存州對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理；張平進行論文的撰寫及質(zhì)量控制并對文章負責(zé)；張平、吳愛萍進行文章的審校。

本文無利益沖突。