白血病腎損害患者的臨床病理特征研究

王伊娜，董葆，李欣，邵春影，左力，王梅，燕宇

本研究價值：

（1）因相關(guān)病例報道較少、腎臟病理檢查結(jié)果難以獲得等，臨床醫(yī)生對白血病腎損害的臨床病理特征認識尚不足。（2）本研究發(fā)現(xiàn)白血病腎損害患者常見臨床表現(xiàn)為急性腎損傷，主要病理表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，并可繼發(fā)腎小球疾?。患皶r完善腎組織活檢及病理檢查，特別是針對腎間質(zhì)浸潤細胞進行免疫組化染色有助于明確診斷并指導(dǎo)臨床合理治療。

白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病，造血干細胞惡性增殖不僅會抑制正常造血系統(tǒng)，還會浸潤并破壞其他臟器，其中腎臟是重要的髓外受累器官。目前，國內(nèi)僅有少量白血病腎損害的病例報道，多數(shù)臨床醫(yī)生對該病認識尚不足。本研究對5 例白血病腎損害患者的臨床病理特征進行了總結(jié)、分析，并進行了文獻復(fù)習，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2010 年6 月至2020 年6 月共有11 767例患者在北京大學(xué)人民醫(yī)院接受腎組織活檢及病理檢查，選取其中經(jīng)腎內(nèi)科臨床和病理診斷為白血病腎損害的患者5 例作為研究對象。納入標準：（1）因腎損害入院并被確診為白血??；（2）經(jīng)腎組織活檢及病理檢查確診為白血病腎損害；（3）白血病的診斷及分類標準符合中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會組織編寫的《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）惡性血液病診療指南2020 版》［1］。

1.2 方法 回顧性分析5 例白血病腎損害患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、超聲和實驗室檢查結(jié)果、腎組織活檢及病理檢查結(jié)果、治療方案及隨訪情況，其中一般資料主要包括性別、發(fā)病年齡、原發(fā)病、治療史、病程，臨床表現(xiàn)主要包括腎外表現(xiàn)、合并癥，超聲檢查結(jié)果主要為腎臟長徑，實驗室檢查結(jié)果主要包括尿紅細胞計數(shù)、尿蛋白定量、血白細胞計數(shù)、血淋巴細胞百分比、血白蛋白、血肌酐、M 蛋白及自身抗體等。

應(yīng)用免疫熒光法及光鏡、電鏡檢查完成腎組織活檢及病理檢查：采用直接免疫熒光法檢測免疫球蛋白（Ig）G、IgM、IgA、補體C3、補體C1q 及IgG 亞型，采用石蠟修復(fù)標本免疫熒光法檢測輕鏈κ、IgGλ 沉積情況；光鏡檢查主要涉及蘇木素-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色、過碘酸雪夫（periodic acid Schiff，PAS）染色、過碘酸六胺銀（periodic acid-silver metheramine，PASM）染色、Masson 三色染色及免疫組化染色〔主要觀察CD3、CD5、CD20、CD43、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxyribonucleotidyl transferase，TdT）、B 細胞特異性激活蛋白（PAX-5）、Ki-67 等，鑒定腎臟間質(zhì)浸潤的淋巴細胞來源及細胞增殖情況〕；電鏡檢查前需將腎組織以3%的戊二醛固定，鋨酸染色后在透射電鏡下觀察、拍照。

1.3 文獻復(fù)習 鑒于5 例白血病腎損害患者中出現(xiàn)2例腎臟髓外復(fù)發(fā)，且腎臟髓外復(fù)發(fā)較為罕見，因此本研究進行了文獻復(fù)習以進一步總結(jié)、歸納白血病腎臟髓外復(fù)發(fā)患者的臨床病理特征。文獻檢索策略如下：以“白血病”和“腎臟髓外復(fù)發(fā)”或“髓外腎復(fù)發(fā)”為關(guān)鍵詞；在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)檢索2003 年至今的中文文獻，以“l(fā)eukemia”和“renal extramedullary recurrence”為關(guān)鍵詞在 PubMed 中檢索2003年至今的英文文獻；納入病例臨床資料詳細的文獻。

2 結(jié)果

2.1 一般資料、臨床表現(xiàn)、超聲和實驗室檢查結(jié)果 5例患者均為男性；發(fā)病年齡為19～73 歲，中位發(fā)病年齡為57 歲；5 例患者原發(fā)病均為B 細胞來源腫瘤，其中2例為急性淋巴細胞白血病（B 細胞型）（B-ALL）、異基因造血干細胞移植術(shù)后（病例1 僅出現(xiàn)腎臟髓外復(fù)發(fā)、無骨髓復(fù)發(fā)證據(jù)，病例2 首發(fā)癥狀為腎臟髓外復(fù)發(fā)、1個月后證實為骨髓復(fù)發(fā)），3 例為慢性淋巴細胞白血?。˙ 細胞型）（B-CLL）；4 例患者出現(xiàn)肝、脾、淋巴結(jié)腫大，2 例患者合并高血壓；1 例患者未測量腎臟長徑，其余4 例患者腎臟長徑為10.5～16.1 cm；5 例患者均存在蛋白尿及急性腎損傷（病例1、病例4 表現(xiàn)為腎病水平蛋白尿，但血尿不突出）；2 例患者M 蛋白（輕鏈κ、IgGλ）陽性，1 例患者抗核抗體（ANA）滴度為1∶1 280、抗雙鏈脫氧核糖核酸（dsDNA）抗體陽性。詳見表1。

表1 5 例白血病腎損害患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、超聲檢查結(jié)果、實驗室檢查結(jié)果Table 1 General information，clinical manifestations，ultrasonic and laboratory examination results of five patients with kidney injury in leukemia

2.2 腎組織活檢及病理檢查結(jié)果 5 例患者腎組織活檢及病理檢查結(jié)果均表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，在光鏡下可見腎間質(zhì)內(nèi)形態(tài)一致的淋巴細胞彌漫性浸潤、正常腎小管結(jié)構(gòu)破壞，電鏡下可見腎間質(zhì)浸潤細胞的細胞核呈扭曲狀。5 例患者腎組織免疫組化染色均可見間質(zhì)浸潤淋巴細胞表達CD20、PAX-5，但不表達T 細胞抗原（CD3）；根據(jù)骨髓流式細胞學(xué)檢查結(jié)果，2例B-ALL患者（病例1、病例2）額外行腎組織TdT 染色并發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，2 例患者（病例1、病例5）額外行腎組織CD43染色并發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果；5 例患者經(jīng)免疫組化染色法證實腎組織浸潤的淋巴細胞與骨髓流式細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的白血病免疫分型結(jié)果一致。詳見圖1、圖2（本文彩圖掃描文章首頁二維碼可見）。

圖2 病例2 腎組織活檢及病理檢查結(jié)果Figure 2 Pathological examination results of renal biopsy species of Case 2

此外，2 例患者（病例1、病例2）合并腎小球疾病，其中病例1 為Ⅰ期膜性腎?。▓D1），免疫組化染色可見腎小球部分CD43陽性細胞浸潤；病例2 為腎小球微小病變，免疫熒光染色結(jié)果陰性，光鏡下可見足細胞腫脹，電鏡下可見足突彌漫廣泛融合。5 例患者經(jīng)石蠟修復(fù)標本免疫熒光法證實輕鏈κ、IgGλ 均為陰性，電鏡檢查均未見M 蛋白相關(guān)超微結(jié)構(gòu)改變。

圖1 病例1 腎組織活檢及病理檢查結(jié)果Figure 1 Pathological examination results of renal biopsy species of Case 1

2.3 治療方案及隨訪情況 5 例患者確診后即開始或重新開始接受針對白血病的治療，其中2 例患者經(jīng)治療后血肌酐有所降低，3 例患者經(jīng)治療后腎功能無改善；2例腎小球受累患者蛋白尿均未緩解（表2）。

表2 5 例白血病腎損害患者的治療方案及隨訪情況Table 2 Therapeutic regimen and follow-up of five patients with kidney injury in leukemia

2.4 文獻復(fù)習 經(jīng)檢索共獲得38 篇中文文獻、14 篇英文文獻，經(jīng)篩選后最終納入8 篇文獻［2-9］，其中中文文獻1 篇、英文文獻7 篇，涉及8 例白血病腎臟髓外復(fù)發(fā)患者，其中男7 例，女1 例；發(fā)病年齡為3～62 歲；原發(fā)病以急性B 淋巴細胞白血病為主；治療方案以造血干細胞移植為主；病程為3 周～34 個月；臨床表現(xiàn)包括腰/腹痛、腎臟腫大/占位、腎功能不全等；3 例患者骨髓象提示急性淋巴細胞白血病復(fù)發(fā)；其他臨床病理特征及預(yù)后詳見表3。

表3 文獻報道的白血病腎臟髓外復(fù)發(fā)患者的臨床病理特征及預(yù)后Table 3 Clinical，pathological manifestations and prognosis of reported cases with extramedullary recurrence of leukemia

3 討論

白血病合并腎損害的病因涉及多個方面，主要包括白血病引起的腎臟浸潤、藥物性腎損害、溶瘤綜合征、梗阻性腎病、移植物抗宿主病等［10］。目前，關(guān)于白血病腎損害的臨床研究較少，且已有研究多為病例報道。同時有研究發(fā)現(xiàn)，60%～90%的慢性淋巴細胞白血病患者即使已經(jīng)病理檢查證實腎浸潤，但其血肌酐仍正常［11］，因此僅通過臨床資料推斷白血病腎損害存在很大局限性。對于確診的白血病患者，出現(xiàn)不能解釋的腎損害時腎組織活檢及病理檢查不可或缺，在沒有絕對禁忌證的情況下，應(yīng)積極創(chuàng)造條件完善腎組織活檢及病理檢查。

DA'AS 等［12］通過對700 例慢性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者進行分析共發(fā)現(xiàn)83 例患者存在急性腎衰竭；STRATI 等［13］通過對49 例慢性淋巴細胞白血病患者腎組織病理檢查結(jié)果進行分析共發(fā)現(xiàn)6 例患者存在白血病腎浸潤，進一步通過免疫組化染色鑒別浸潤細胞來源后證實為白血病細胞。本研究中5 例患者腎組織活檢及病理檢查結(jié)果均表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，在光鏡下可見腎間質(zhì)內(nèi)形態(tài)一致的淋巴細胞彌漫性浸潤，經(jīng)免疫組化染色法證實腎組織浸潤的淋巴細胞與骨髓流式細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的白血病免疫分型結(jié)果一致，由此可以確定5 例患者腎間質(zhì)浸潤細胞來源于血液系統(tǒng)腫瘤細胞，且均為B 細胞來源腫瘤。此外，本研究中5 例患者均存在急性腎損傷，可以用白血病細胞腎浸潤引起的急性間質(zhì)性腎炎解釋。

既往研究表明，慢性淋巴細胞白血病引起的腎小球病變最常見為膜增生性腎小球腎炎，其次為膜性腎病［11-15］，微小病變也有報道［13-18］。本研究中2 例患者（病例 1、病例 4）存在腎小球疾病，其中病例4 為微小病變，但臨床表現(xiàn)不符合腎病綜合征，這與原發(fā)性微小病變的臨床特征不一致，提示該病理改變可能是慢性淋巴細胞白血病繼發(fā)的腎小球病變。目前認為T 細胞功能異常引起的白介素水平增高、足突融合［19-20］可能是其主要發(fā)病機制。另外微小病變合并單克隆免疫球蛋白沉積的病例也有報道［17］，但二者的關(guān)系尚無定論。本研究中病例4 免疫熒光法及電鏡檢查均未見單克隆免疫球蛋白沉積表現(xiàn)，因此暫不支持上述猜測。本研究中病例1 腎小球病理改變符合膜性腎病，其免疫組化染色除發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì) CD43+細胞浸潤外，還在腎小球毛細血管袢見到少量CD43+細胞浸潤，但這是否提示腫瘤相關(guān)性抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)了腎病的發(fā)生還需進一步探索［21］。

研究發(fā)現(xiàn)，急性淋巴細胞白血病髓外復(fù)發(fā)的中位時間多為造血干細胞移植術(shù)后10 個月［22］，且髓外復(fù)發(fā)1個月～1 年內(nèi)可發(fā)生骨髓復(fù)發(fā)［23］。本研究中2 例B-ALL患者（病例1、病例2）均為異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間分別為移植術(shù)后11、12 個月，且首發(fā)受累臟器均為腎臟，其中病例2 髓外復(fù)發(fā)1 個月后出現(xiàn)骨髓復(fù)發(fā)，這與上述研究結(jié)果相符。白血病患者髓外復(fù)發(fā)較少見，有研究證實淋巴細胞白血病患者10 年內(nèi)髓外復(fù)發(fā)發(fā)生率僅為7.9%，單純髓外復(fù)發(fā)則更為罕見，發(fā)生率僅為3.1%［24］。白血病患者髓外復(fù)發(fā)部位多為免疫盲區(qū)，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)及睪丸多見。本研究通過文獻復(fù)習僅發(fā)現(xiàn)8 例白血病腎臟髓外復(fù)發(fā)患者［2-9］，均為急性淋巴細胞白血病，以兒童、青少年為主，影像學(xué)檢查可見腎臟占位或腎臟腫大，病理檢查可見腫瘤細胞浸潤，部分患者再次接受化療后腎功能恢復(fù)正常。本研究中病例1 僅進行2 個周期化療后血肌酐就降至參考范圍且腎臟腫大消失，但未觀察到蛋白尿改善；病例2 僅應(yīng)用1周足量激素試驗性治療后即放棄治療。因此，通過急性淋巴細胞白血病髓外復(fù)發(fā)病例，提示臨床對于經(jīng)治療后緩解的急性淋巴細胞白血病患者仍需定期監(jiān)測尿常規(guī)、腎功能、腎臟形態(tài)及大小以早期發(fā)現(xiàn)腎損害，懷疑為白血病腎損害時，應(yīng)積極進行腎組織活檢及病理檢查以盡早明確診斷，進而使患者得到有效治療。

綜上所述，白血病腎損害在臨床上少見，單純依靠病史、病程難以準確診斷及定位，腎組織活檢及病理檢查可協(xié)助臨床醫(yī)生準確判斷腎損害病因，具有不可取代的地位；白血病腎損害可表現(xiàn)為白血病腎浸潤引起的急性間質(zhì)性腎炎和繼發(fā)性腎小球疾病，且二者可以同時存在；對比免疫組化染色與骨髓流式細胞學(xué)檢查結(jié)果有助于判斷白血病腎損害患者腎間質(zhì)浸潤細胞來源，從而進行精準診斷及科學(xué)治療。

作者貢獻：王伊娜負責研究的實施、數(shù)據(jù)收集與整理、撰寫論文；董葆負責病理學(xué)閱片及診斷、相關(guān)數(shù)據(jù)分析；李欣、邵春影負責病理切片制作及相關(guān)數(shù)據(jù)收集；左力、王梅指導(dǎo)研究的實施與研究方案修訂，進行監(jiān)督管理；燕宇負責研究的設(shè)計及研究經(jīng)費獲取，文章的修訂、質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。