地黃益智方輔助治療老年帕金森病癡呆的效果及其對(duì)認(rèn)知功能和癡呆相關(guān)因子的影響

★ 栗曉樂(lè) 吳芃（鄭州市第九人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科 鄭州 450053）

帕金森病是高發(fā)于老年群體的常見神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要由中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡導(dǎo)致紋狀體多巴胺減少引起的，常表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直和認(rèn)知減退等，后期可發(fā)展為癡呆、認(rèn)知功能障礙等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。藥物仍是治療帕金森病最主要手段，西醫(yī)主要使用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦通過(guò)調(diào)節(jié)患者神經(jīng)信號(hào)傳遞、改善腦部代謝來(lái)延緩疾病進(jìn)展，但在改善患者認(rèn)識(shí)功能、調(diào)節(jié)癡呆相關(guān)因子等的效果欠佳［1］。中醫(yī)認(rèn)為帕金森病癡呆屬“癡呆癥”“顫振癥”，多由腎脾虛、痰瘀阻滯經(jīng)脈、腦髓失養(yǎng)等引起，治療以益腎生髓、逐瘀化痰、健脾開竅為原則。地黃益智方具健脾補(bǔ)腎、活血化瘀之效，將其與鹽酸多奈哌齊、奧拉西坦聯(lián)合應(yīng)用于老年帕金森病癡呆中或可有效改善患者認(rèn)知功能，提高臨床治療療效?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2017年10月—2019年10月于我院就診的125例老年老年帕金森病癡呆患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=63）和對(duì)照組（n=62）。本研究已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書。觀察組中男31例，女32例；年齡64～76歲，平均年齡（70.01±2.08）歲；癥狀分型僵直少運(yùn)動(dòng)型29例，震顫型16例，混合型18例。對(duì)照組中男29例，女33例；年齡64～76歲，平均年齡（69.87±2.11）歲；癥狀分型僵直少運(yùn)動(dòng)型27例，震顫型17例，混合型18例。兩組患者一般資料無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《帕金森病癡呆的診斷與治療指南》中關(guān)于“帕金森病癡呆”的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于“癡呆癥”“顫振癥”中脾腎虛的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）具書寫、閱讀能力；（3）入組前1月未使用相關(guān)中藥治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并其他影響研究結(jié)果的疾病者；（2）對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重不良反應(yīng)或依從性差者。

1.5 治療方法 對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療。鹽酸多奈哌齊片（陜西方舟制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030583，5 mg/片），口服，每次5 mg，每日1次，服用1個(gè)月后，可根據(jù)患者病情調(diào)整劑量為每次10 mg，每日最大劑量為10 mg；奧拉西坦膠囊（湖南健朗藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030037，0.4 g/粒），口服，每次0.8 g，每日2次。治療12周。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以地黃益智方輔助治療。地黃益智方：熟地黃30 g，紫河車20 g，丹參15 g，茯苓15 g，龜甲膠15 g，益智10 g，石菖蒲10 g。每日1劑，加水500 mL，煎至300 mL，早晚溫服。鹽酸多奈哌齊、奧拉西坦使用方法同對(duì)照組。治療12周。

1.6 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 臨床療效 治療12周后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)估患者臨床療效。（1）顯效：患者臨床癥狀及體征顯著改善，反應(yīng)較為靈敏，意識(shí)清醒，生活可自理；（2）有效：患者臨床癥狀及體征部分改善，反應(yīng)較為遲鈍，生活基本自理；（3）無(wú)效：患者臨床癥狀及體征無(wú)改善。

1.6.2 中醫(yī)證候積分 治療前及治療12周后對(duì)患者中醫(yī)主癥按無(wú)、輕、中、重度分別記為0、2、4、6分；次癥按無(wú)、輕、中、重度分別記為0、1、2、3分，積分越高，患者臨床癥狀越重。

1.6.3 認(rèn)知功能 治療前及治療12周后使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分評(píng)估患者認(rèn)知功能。MoCA總分30分，分值高則認(rèn)知功能越好；MMSE總分30分，分值越高患者認(rèn)知功能越差［4］。

1.6.4 癡呆相關(guān)因子 治療前及治療12周后采集外周靜脈空腹血5 mL，使用Western blotting法檢測(cè)外周血血小板β淀粉樣前體蛋白免疫反應(yīng)片段之比（amyloid precursor protein-β，βAPPr）水平；使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3（neurotrophins-3，NT-3）、重組人帕金森病蛋白7（recombinant human parkinson disease protein 7，PARK7）水平。

1.6.5 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本次研究所涉及數(shù)據(jù)均通過(guò)SPSS 22.0版本的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料使用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為92.06%，對(duì)照組總有效率為74.19%，兩組比較存在顯著性差異（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.2 中醫(yī)癥候積分比較 治療前兩組患者中醫(yī)癥候積分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者中醫(yī)癥候積分較治療前比較均降低（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較（±s） 分

表2 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

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2.3 認(rèn)知功能比較 治療前兩組患者M(jìn)oCA及MMSE評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組MoCA及MMSE評(píng)分較本組治療前均存在顯著升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后認(rèn)知功能比較（±s） 分

表3 治療前后認(rèn)知功能比較（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

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2.4 兩組患者癡呆相關(guān)因子比較 治療前兩組患者NT-3、βAPPr及PARK7水平組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組NT-3、βAPPr水平較本組治療前均呈顯著升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05），治療后兩組PARK7水平較本組治療前呈顯著降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后癡呆相關(guān)因子比較（±s）

表4 治療前后癡呆相關(guān)因子比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

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2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.11%。對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.45%，兩組比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。見表5。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例

3 討論

老年帕金森病癡呆患者多巴胺能系統(tǒng)受損致機(jī)體對(duì)乙酰膽堿的作用增強(qiáng)，引起大腦萎縮、神經(jīng)突觸及神經(jīng)元減少等使大腦功能出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、癡呆等，影響了患者的正常生活能力?？鼓憠A藥物、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物鹽酸多奈哌齊與奧拉西坦可有效改善患者帕金森臨床癥狀，但對(duì)患者癡呆相關(guān)因子的作用較弱，影響臨床治療總療效。中醫(yī)認(rèn)為老年帕金森病癡呆由腎脾虧虛，致津液不布，聚集成痰，阻塞脈絡(luò)致筋脈失養(yǎng)而發(fā)病，故治療時(shí)應(yīng)以補(bǔ)腎益精、健脾醒腦、益氣養(yǎng)血為原則。地黃益智方由多種中藥組成，具有開竅醒腦、健脾安神、補(bǔ)腎填精之效，將其與鹽酸多奈哌齊、奧拉西坦聯(lián)合應(yīng)用于老年帕金森病癡呆或可有效提高臨床治療療效。

地黃益智方由熟地黃、紫河車、丹參、茯苓、龜甲膠、益智、石菖蒲等組成，方中熟地黃具有滋陰補(bǔ)腎、生血益精之效，紫河車具有益精補(bǔ)腎、養(yǎng)血益氣之效，兩者共為君藥；石菖蒲具有化濕和胃、開竅醒腦之效，丹參具有除煩止痛、開竅醒腦之效，兩者共為臣藥；龜甲膠具有補(bǔ)血養(yǎng)血、滋陰退熱之效，茯苓具有安神健脾、利濕滲水之效，兩者共為佐藥；益智具有理氣和胃、健脾暖腎之效，為使藥。諸藥合用共奏健脾補(bǔ)腎、活血化瘀、醒腦開竅之效。

在本研究中觀察組治療后的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明地黃益智方輔助治療老年帕金森病癡呆患者可有效提高患者臨床治療療效，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。這與顧超等［5］的研究結(jié)果一致。老年帕金森病癡呆屬中醫(yī)學(xué)“顫振癥”“癡呆癥”等范疇，《醫(yī)碥》中提及“顫，搖也，振，動(dòng)也，亦風(fēng)火搖撼之象，由水虛而然……風(fēng)木盛而脾虛，則不能行其津液，而痰濕亦停聚，當(dāng)兼去痰”，指出本病與腎虛、痰瘀有關(guān)。地黃益智方由多種中藥成分組成，可發(fā)揮補(bǔ)腎填精、活血化瘀、開竅醒腦的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)地黃益智方具調(diào)節(jié)血液循環(huán)，增加腦部供血，改善神經(jīng)功能的功效，從而有效改善患者臨床癥狀，提高患者靈活度。同時(shí)地黃益智方由純中藥制成，并根據(jù)中醫(yī)辨證施治的原則掌握藥物使用劑量、配伍禁忌，排除了超量誤用、不按規(guī)定方法使用等情況所引起的不良反應(yīng)。

本研究中中醫(yī)證候積分觀察組低于對(duì)照組，說(shuō)明地黃益智方輔助治療老年帕金森病癡呆患者可有效降低患者中醫(yī)癥候積分。腎主骨、藏精、生髓，腎虛則髓少，致腦府失養(yǎng)，出現(xiàn)拘急痙攣、震顫等癥狀；腎虛克脾，脾虛致津液不布，聚集成痰上擾清竅，久致經(jīng)脈阻滯，加重病情。地黃益智方具有補(bǔ)腎填精、健脾通絡(luò)、醒腦開竅之效，因此可有效改善患者智能減退、痰多吐涎、納呆脘脹等癥狀。

老年帕金森病發(fā)展至后期，隨著患者認(rèn)知功能的減退，癡呆相關(guān)因子水平出現(xiàn)異常，導(dǎo)致患者出現(xiàn)癡呆臨床表現(xiàn)。在本研究中，治療后MoCA和MMSE評(píng)分、NT-3和βAPPr水平觀察組高于對(duì)照組，且PARK7水平觀察組低于對(duì)照組，表明地黃益智方輔助治療老年帕金森病癡呆患者可有效改善患者認(rèn)知功能，調(diào)節(jié)癡呆相關(guān)因子水平。究其原因，主要是地黃益智方可益腎生髓、逐瘀化痰、健脾開竅，現(xiàn)代藥理學(xué)證明，地黃益智方中熟地黃具有降低患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低腦部氧化水平，促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)外周血紅蛋白的恢復(fù)，改善腦部供血，促進(jìn)腦損傷修復(fù)［6］。丹參可通過(guò)抑制caspase-3的表達(dá)從而降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［7］。益智仁可通過(guò)增加機(jī)體內(nèi)源性抗氧化作用，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［8］。加之鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦通過(guò)特異性與腦組織中的乙酰膽堿酯酶結(jié)合，通過(guò)促進(jìn)患者乙酰膽堿釋放和分泌，增加患者腦組織中乙酰膽堿的含量，減少由乙酰膽堿缺乏引起的認(rèn)知功能障礙及癡呆，從而有效改善患者認(rèn)知功能，調(diào)節(jié)癡呆相關(guān)因子水平。

綜上所述，地黃益智方輔助治療老年帕金森病癡呆患者主要是通過(guò)提高患者中醫(yī)證候積分和認(rèn)知功能，并有效改善患者癡呆相關(guān)因子水平，從而提高患者臨床療效，且不增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，可為臨床對(duì)老年帕金森病癡呆的治療提供參考和依據(jù)。