急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層術(shù)前低氧血癥危險(xiǎn)因素的Meta分析

李 穎，郭 駒，通耀威，周旺濤，王于強(qiáng)，王正凱，居來(lái)提·肉扎洪，葉斯力·哈力木別克，宋云林

急性主動(dòng)脈夾層是一種嚴(yán)重威脅生命的心血管急癥，我國(guó)發(fā)生率較高（每10萬(wàn)人中有5～10人），最為兇險(xiǎn)的類型為急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層（acute Stanford type A aortic dissection，ATAAD），累及升主動(dòng)脈，總病死率約為73%，院前死亡率高達(dá)49%，需緊急行外科手術(shù)治療［1］。在ATAAD患者中，圍術(shù)期發(fā)生急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是常見(jiàn)的，據(jù)報(bào)道［2］，51%的患者在發(fā)病24 h內(nèi)發(fā)生ALI，而ALI已被證明與許多不良預(yù)后相關(guān)，如延長(zhǎng)呼吸機(jī)支持時(shí)間、ICU滯留時(shí)間、總住院時(shí)間等，增加醫(yī)療費(fèi)用，還會(huì)導(dǎo)致肺和其他器官功能損傷，增加病死率。Wang等［3］研究表明，在中國(guó)成人患者中，接受ATAAD手術(shù)的患者術(shù)后低氧血癥發(fā)生率高達(dá)49．5%，而其中78．5%可歸因于術(shù)前低氧血癥。此外，術(shù)前低氧血癥也可能會(huì)導(dǎo)致手術(shù)延遲，從而增加主動(dòng)脈破裂、心臟壓塞甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)［4］。因此，尋找獨(dú)立危險(xiǎn)因素，給予針對(duì)性預(yù)防和／或治療措施，對(duì)提高患者預(yù)后極為重要。雖然目前已有多項(xiàng)研究確定了ATAAD術(shù)前低氧血癥的危險(xiǎn)因素，但各研究間缺乏一致性。本研究旨在通過(guò)Meta分析探討ATAAD術(shù)前發(fā)生低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以期為臨床早期預(yù)測(cè)及管理提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為ATAAD（經(jīng)CT／磁共振、超聲、血?dú)夥治龅冉Y(jié)合明確診斷）適合急診手術(shù)且發(fā)病到手術(shù)時(shí)間＜14 d的患者，年齡≥18歲；②研究類型為回顧性病例對(duì)照研究；③研究?jī)?nèi)容為經(jīng)多因素Logistic回歸分析得出ATAAD術(shù)前低氧血癥的危險(xiǎn)因素；④公開(kāi)發(fā)表的中文或英文文獻(xiàn)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為其他分型的主動(dòng)脈夾層患者；②研究類型為文獻(xiàn)綜述、橫斷面研究、病例報(bào)道等；③重復(fù)發(fā)表或研究對(duì)象為同一人群的不同文獻(xiàn)；④無(wú)法獲取數(shù)據(jù)或原始數(shù)據(jù)記錄不完整以至于統(tǒng)計(jì)分析時(shí)無(wú)法轉(zhuǎn)化且未能從作者處獲得詳細(xì)資料。

1.2檢索策略 根據(jù)疾病類型、研究目的、研究方法以主動(dòng)脈夾層、低氧血癥、急性肺損傷、影響因素、危險(xiǎn)因素、病因、相關(guān)因素等為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)系統(tǒng)；以aortic dissection、hypoxemia、Hypoxia、acute lung injury、influence factor、risk factors、related factors、relevance

等為檢索詞，檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science平臺(tái)等，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2021年4月。此外，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心及美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心也進(jìn)行相關(guān)檢索，并通過(guò)人工檢索完成補(bǔ)充。

1.3文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，根據(jù)上述檢索策略獲取初檢文獻(xiàn)，瀏覽入選文獻(xiàn)后剔除重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要后，剔除不相關(guān)、非病例對(duì)照研究，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)通讀全文后以確定是否納入。如遇分歧，則與第三名研究員共同討論解決。使用Not Express軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，提取文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)以數(shù)據(jù)庫(kù)形式規(guī)范記錄。數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)，聯(lián)系原作者以補(bǔ)充。采用紐卡斯卡－渥太華量表（Newcastle－Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，6分及以上為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5．3軟件進(jìn)行Meta分析，納入研究異質(zhì)性評(píng)估采用Q檢驗(yàn)，若I2≤50%，則各研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量；若I2＞50%，則各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，并進(jìn)行敏感性分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（credibility interbal，CI）表示。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0．05，即P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略初檢共獲得文獻(xiàn)470篇，剔除重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻(xiàn)133篇，初步篩選后得到文獻(xiàn)337篇，閱讀摘要和題目后，剔除不相關(guān)、非病例對(duì)照的文獻(xiàn)310篇，剩余27篇文獻(xiàn)閱讀全文后，剔除不符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)以及無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)19篇，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)8篇［5－12］。納入文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，共包含1 563名患者，所有文獻(xiàn)NOS評(píng)估均在7分以上，質(zhì)量較高。文獻(xiàn)一般特征見(jiàn)表1。

表1 納入Meta分析文獻(xiàn)一般特征

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1C－反應(yīng)蛋白（C－reactive protein，CRP） 共4項(xiàng)研究［5－6，9，12］報(bào)道了CRP對(duì)ATAAD術(shù)前低氧血癥的影響，研究間存在異質(zhì)性（P＝0．005，I2＝77%），采用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行合并，結(jié)果顯示，CRP是術(shù)前低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［OR＝1．10，95%CI：1．03～1．17，（P＝0．005）］，見(jiàn)圖1。

圖1 C－反應(yīng)蛋白分析的森林圖

2.2.2體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI） 共3項(xiàng)研究［5，11－12］報(bào)道了BMI對(duì)ATAAD術(shù)前低氧血癥的影響，研究間存在異質(zhì)性（P＝0．002，I2＝83%），采用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行合并，結(jié)果顯示，BMI是術(shù)前低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［OR＝1．55，95%CI：1．10～2．19，（P＝0．01）］，見(jiàn)圖2。

圖2 體質(zhì)量指數(shù)分析的森林圖

2.2.3白細(xì)胞介素－6（interleukin 6，IL－6） 共2項(xiàng)研究［8－9］報(bào)道了IL－6對(duì)ATAAD術(shù)前低氧血癥的影響，研究間無(wú)異質(zhì)性存在（P＝0．47，I2＝0%），采用固定效應(yīng)進(jìn)行合并，結(jié)果顯示，IL－6是術(shù)前低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［OR＝1．05，95%CI：1．02～1．07，（P＜0．0001）］，見(jiàn)圖3。

圖3 白介素－6分析的森林圖

2.2.4吸煙史 共2項(xiàng)研究［10－11］報(bào)道了吸煙史對(duì)ATAAD術(shù)前低氧血癥的影響，研究間存在異質(zhì)性（P＝0．05，I2＝74%），采用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行合并，結(jié)果顯示，吸煙史是術(shù)前低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［OR＝2．09，95%CI：1．07，4．08，（P＝0．03）］，見(jiàn)圖4。

圖4 吸煙史分析的森林圖

2.3其他危險(xiǎn)因素 所納入文獻(xiàn)中，因某些因素如胸腔積液史、主動(dòng)脈夾層剝離范圍等僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道，無(wú)法進(jìn)行Meta分析合并效應(yīng)量，故將這些危險(xiǎn)因素匯總。見(jiàn)表2。

表2 ATAAD術(shù)前低氧血癥其他危險(xiǎn)因素匯總

3 討 論

盡管診斷和圍術(shù)期管理模式方面取得了較大進(jìn)展，但ATAAD仍與病程快速進(jìn)展、復(fù)雜的治療過(guò)程、高并發(fā)癥發(fā)生率以及高死亡率有關(guān)，圍術(shù)期死亡率高達(dá)15%～30%［1］。ALI是圍術(shù)期發(fā)生的主要并發(fā)癥之一，其本身占總死亡率的30%～50%［4］，術(shù)前合并低氧血癥的患者術(shù)后氧合指數(shù)會(huì)更低，更有可能發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）［13］。Sheng等［14］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前氧合指數(shù)（PaO2／FiO2）≤300 mmHg是ATAAD術(shù)后低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而術(shù)后低氧血癥又會(huì)嚴(yán)重影響患者預(yù)后。因此，盡早采取措施改善術(shù)前低氧血癥對(duì)ATAAD患者的預(yù)后至關(guān)重要。本研究通過(guò)Meta分析探討ATAAD術(shù)前低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為臨床醫(yī)師提供圍術(shù)期管理和治療的循證依據(jù)。

本次Meta分析顯示，ATAAD術(shù)前低氧血癥是一種常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生與多種因素有關(guān)。首先，術(shù)前低氧血癥與全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，CRP和IL－6是ATAAD術(shù)前低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ATAAD發(fā)病后，全身炎癥反應(yīng)在這一過(guò)程起著至關(guān)重要的作用，血漿炎癥標(biāo)記物的增加被認(rèn)為與病情嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［15］。CRP是炎癥的原型標(biāo)記，作為急性期產(chǎn)物，是一種敏感的非特異性炎癥標(biāo)記物，Wen等［16］研究報(bào)道，CRP≥11．21 mg／L是術(shù)前低氧血癥的重要危險(xiǎn)因素，并且與住院死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。臨床觀察表明［17］，與高血壓或健康者對(duì)照相比，ATAAD患者IL－6水平顯著升高，并與ALI和死亡等不良事件相關(guān)。IL－6是一種熱源，與ATAAD患者體質(zhì)癥狀（如發(fā)熱）密切相關(guān)，在發(fā)病后1～2 h內(nèi)達(dá)到峰值，由血管內(nèi)皮在血流中釋放，并刺激肝臟產(chǎn)生急性期蛋白，如纖維蛋白原和CRP等。Gorla等［18］研究表明，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是由夾層血栓形成中IL－6的釋放引發(fā)的，從而導(dǎo)致更多炎癥物質(zhì)的合成。ATAAD可引起全身炎癥反應(yīng)，隨著夾層破口撕裂以及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，炎癥反應(yīng)逐漸增加，炎癥物質(zhì)在肺中被激活，可破壞肺泡細(xì)胞的完整性，最終導(dǎo)致肺水腫。CRP和IL－6升高可能是指導(dǎo)臨床干預(yù)的重要因素。其次，肥胖是ATAAD術(shù)前低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wu等［19］人研究表明，與非肥胖型ARDS患者相比，肥胖型ARDS患者在術(shù)前更容易出現(xiàn)低氧血癥（94．1%vs．35．5%）。肥胖與慢性炎癥相關(guān)，在脂肪細(xì)胞中檢測(cè)到大量炎性細(xì)胞因子，它們與脂肪代謝密切相關(guān)，并且與BMI呈正相關(guān)。肥胖患者體內(nèi)脂肪組織因體積膨脹造成血液供應(yīng)不足，加之持續(xù)營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩常導(dǎo)致慢性缺氧狀態(tài)，而缺氧已被證明是釋放炎性因子的最有效刺激因素，并激活促炎信號(hào)通路。另外，肥胖患者更易合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，導(dǎo)致機(jī)體處于暫時(shí)性缺氧及炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)?？傊?，脂肪組織中大量炎性因子的產(chǎn)生和分泌增加，炎性因子升高會(huì)導(dǎo)致ALI和低氧血癥，而缺氧又會(huì)促進(jìn)脂肪細(xì)胞釋放炎性因子，進(jìn)而進(jìn)一步加重ALI。最后，吸煙是ATAAD術(shù)前低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期吸煙和吸煙史會(huì)損害肺泡上皮細(xì)胞和氣管及支氣管上皮細(xì)胞，并且使纖毛運(yùn)動(dòng)能力減弱，支氣管杯狀細(xì)胞增生，黏膜分泌增多，肺泡內(nèi)吞噬細(xì)胞功能減退，肺泡換氣不足，導(dǎo)致肺功能損害。吸煙史還是慢性阻塞性肺病的危險(xiǎn)因素，造成持續(xù)呼吸道癥狀和氣流受限［20］。另外，吸煙可促進(jìn)炎癥，已有研究證明吸煙者相比于不吸煙者，其血漿中白細(xì)胞、CRP、IL－6及急性期反應(yīng)物的水平顯著升高［21］。綜上所述，本次Meta分析進(jìn)一步證實(shí)了急性炎癥反應(yīng)在ATAAD術(shù)前低氧血癥中起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)患者自身基礎(chǔ)狀況（肥胖、吸煙史）也同樣增加了低氧血癥的發(fā)生率。

本研究存在一定局限性：①納入研究為中英文文獻(xiàn)，且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)均出自中國(guó)地區(qū)研究，可能存在一定發(fā)表偏倚；②納入研究均為單中心回顧性研究，相比于多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)等級(jí)較低；③目前僅研究A型夾層術(shù)前低氧血癥的文獻(xiàn)較少，導(dǎo)致Meta分析所能夠合并的危險(xiǎn)因素有限，仍需更多的學(xué)者通過(guò)高質(zhì)量的研究進(jìn)一步探明ATAAD術(shù)前低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究表明，低氧血癥是ATAAD患者術(shù)前常見(jiàn)的并發(fā)癥，CRP、BMI、IL－6和吸煙史是術(shù)前低氧血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。為防止術(shù)前低氧血癥對(duì)ATAAD患者造成不良后果甚至失去手術(shù)機(jī)會(huì)，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)上述因素早期預(yù)警，加強(qiáng)圍術(shù)期的管理和治療，提高患者臨床預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突