咯血伴凝血因子Ⅻ缺乏1例

朱 淼， 顧 健， 徐興祥， 李田田， 沈連軍，桑琳莉， 趙蒙蒙， 丁 平， 曹柳兆

（1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225002；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院a.血液科；b.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；c.超聲科，江蘇 揚(yáng)州 225002；3.揚(yáng)州市血液學(xué)研究所，江蘇 揚(yáng)州 225009）

患者：女性，62歲，因間歇性咯血4個(gè)月收住入院。既往無(wú)特殊，無(wú)服藥史，無(wú)吸煙、飲酒史，長(zhǎng)期務(wù)農(nóng)?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽，咳黃膿痰，痰中帶鮮紅色血絲，量少。初未予重視，近來(lái)1周癥狀較前加重，最多1 d咯鮮紅色血液累計(jì)約30 mL。查體無(wú)特殊，患者配偶、親屬及子女體檢時(shí)未發(fā)現(xiàn)凝血異常。入院后查胸部CT提示左肺上葉局限性炎癥。完善支氣管鏡檢查，未見(jiàn)明顯異常，鼻內(nèi)鏡示左中下鼻道息肉。心臟超聲（心超）示左室舒張功能減退，主動(dòng)脈瓣、三尖瓣輕度反流。血液檢查中，血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、甲狀腺功能、感染性標(biāo)志物正常，大便常規(guī)+隱血試驗(yàn)、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)、痰培養(yǎng)陰性。癌抗原（cancer antigen，CA）-125、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等腫瘤指標(biāo)正常。凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）13.3 s（參考范圍11～15 s），國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）0.99（參考范圍0.75～1.25），活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）70 s（參考范圍28～44 s），凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）18.5 s（參考范圍14～21 s），纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）3.33 g/L（參考范圍2～4 g/L），D-二聚體0.27 μg/mL（參考范圍0～0.5 μg/mL）。進(jìn)一步完善免疫指標(biāo)檢查，抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、雙鏈DNA（double-stranded DNA，dsDNA）、Sm等抗體譜均陰性，抗磷脂抗體，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O試驗(yàn)、抗環(huán)瓜氨酸抗體均正常。再次復(fù)查血栓常規(guī)示APTT 74 s，余血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)抗原、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、PT、INR、TT、FIB、D-二聚體正常，對(duì)血標(biāo)本行APTT糾正實(shí)驗(yàn)，其中患者血漿∶正?；旌涎獫{1∶9糾正，除此以外患者血漿∶正常混合血清1∶1，患者血漿∶正常混合血漿1∶1，患者血漿∶正?；旌涎獫{9∶1，患者血漿∶正?；旌涎?∶1和患者血漿∶正?；旌涎?∶9均不糾正，將血樣37℃水浴鍋孵育2 h后再次檢測(cè)APTT，結(jié)果同前，仍只有患者血漿∶正?；旌涎獫{1∶9糾正，余稀釋濃度時(shí)間無(wú)明顯延長(zhǎng)?？紤]存在抗凝物質(zhì)可能，完善狼瘡抗凝物檢測(cè)，結(jié)果改良的稀釋蝰蛇毒時(shí)間篩選實(shí)驗(yàn) （dilute Russell viper venom time，dRVVT）比值正常。進(jìn)一步檢測(cè)凝血因子常規(guī)示Ⅻ因子40%（參考范圍60%～150%），余Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ因子均正常，復(fù)查因子常規(guī)結(jié)果同前，Ⅻ因子41%，余因子正常，Ⅻ因子抑制物＜0.05 BU/mL。最后予血栓彈力圖檢查，其中凝血因子反應(yīng)時(shí)間、FIB反應(yīng)時(shí)間、血小板功能、纖維蛋白溶解（纖溶）亢進(jìn)等均正常。

患者入院后予以氨甲環(huán)酸止血、頭孢曲松抗感染治療，咳嗽癥狀較前好轉(zhuǎn)，咯血量明顯減少，住院期間未使用血制品輸注，予以出院。出院后1周，患者因牙疼于我院口腔科拔除右下前磨牙2枚，常規(guī)按壓止血，出血量同常人，傷口正常愈合。

討論：咯血是呼吸科常見(jiàn)病，已知有近百種可以引起咯血的疾病[1]。提倡個(gè)體化診治。專病專治，凝血常規(guī)異常伴發(fā)咯血患者多見(jiàn)，大部分凝血常規(guī)異常是由體內(nèi)凝血因子數(shù)量變化導(dǎo)致，其延長(zhǎng)的凝血時(shí)間是否為咯血的真正原因仍有待進(jìn)一步檢查。凝血因子Ⅻ又被稱作Hageman因子，遺傳性凝血因子Ⅻ缺乏是罕見(jiàn)的遺傳疾病，男女均可患病[2]，與一般凝血因子缺乏不同，一般情況下Ⅻ因子缺乏患者無(wú)自發(fā)性嚴(yán)重出血表現(xiàn)。

咯血是喉部以下的呼吸器官（即氣管、支氣管或肺組織）出血，并經(jīng)咳嗽動(dòng)作從口腔排出的過(guò)程[3]?？┭粌H僅局限于呼吸系統(tǒng)疾病，循環(huán)系統(tǒng)、外傷等均可導(dǎo)致。中老年患者咯血多見(jiàn)于肺結(jié)核和支氣管肺癌[4-5]，結(jié)合患者支氣管鏡、胸部CT及心超等檢查，排除常見(jiàn)的支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺癌、心肺血管疾病等所致出血。通?？┭颊邥?huì)涉及多種出血機(jī)制，本例患者抗體譜、ANCA及其他自身免疫指標(biāo)正常，無(wú)外傷及其他藥物口服史，排除自身免疫性疾病、血管炎及外傷、藥物中毒史。該患者APTT延長(zhǎng)大于10 s，初步考慮可能為血液系統(tǒng)疾病造成的咯血。

凝血常規(guī)中僅有APTT延長(zhǎng)直接提示內(nèi)源性凝血異常，APTT試驗(yàn)對(duì)于診斷出血性疾病效價(jià)很高，尤其在診斷部分凝血因子缺乏性疾病中[6]。該患者異常延長(zhǎng)的APTT指向性提示可能存在Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ中1個(gè)或多個(gè)因子含量異常，或體內(nèi)存在抗凝物質(zhì)可能。故進(jìn)一步完善APTT糾正試驗(yàn)明確診斷，通過(guò)將患者血漿與硫酸鋇吸附后血漿不同比例混合，立即檢測(cè)及孵育后重新檢測(cè)凝血功能，確定凝血異常病因[7]。若硫酸鋇吸附后血漿能糾正延長(zhǎng)的結(jié)果而血清不能糾正，則為Ⅷ因子缺乏，若血清能糾正而硫酸鋇吸附后血漿不能糾正，則為因子Ⅸ缺乏，若都不能糾正，需要考慮病理性循環(huán)抗凝物質(zhì)及其他因子缺乏可能，孵育后若凝血時(shí)間延長(zhǎng)，考慮存在因子抑制物可能。該患者異常的凝血時(shí)間可被9份混合血漿糾正，并且孵育后無(wú)明顯變化，提示患者可能合并循環(huán)抗凝物質(zhì)或Ⅺ、Ⅻ因子缺乏。最常見(jiàn)的病理性循環(huán)抗凝物質(zhì)為狼瘡抗凝物，即作用于磷脂的IgG或IgM抗磷脂抗體，干擾依賴磷脂的凝血反應(yīng)，常見(jiàn)于抗磷脂綜合征，且多合并自身免疫性疾病[8]?；颊遜RVV篩選比值正常，提示無(wú)狼瘡抗凝物，結(jié)合因子檢查結(jié)果，考慮其APTT升高與Ⅻ因子缺乏相關(guān)。

凝血因子Ⅻ缺乏的病例報(bào)道少見(jiàn)，且病例均有APTT延長(zhǎng)，但無(wú)出血傾向[9]。Ⅻ因子又被稱為接觸因子，是由肝臟合成的絲氨酸蛋白酶原，含有596個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量約80 kD[10]。Ⅻ因子為內(nèi)源性凝血途徑的啟動(dòng)因子，激活激肽釋放酶原放大凝血反應(yīng)，并激活血漿纖溶酶原促進(jìn)纖溶[11]。遺傳性的Ⅻ因子缺乏大多數(shù)為常染色體隱性遺傳，不同于其他凝血因子，嚴(yán)重Ⅻ缺乏患者（＜1%），即使APTT延長(zhǎng)明顯，亦無(wú)明顯出血傾向[12]，故本例患者延長(zhǎng)的APTT并非是其咯血原因。從機(jī)制上解釋，Ⅻ因子不參與由損傷造成的血凝塊形成，故Ⅻ因子缺乏患者出血相關(guān)主訴少，許多學(xué)者反而認(rèn)為其是血栓的高危因素之一[13-14]。有報(bào)道Ⅻ因子缺乏是視網(wǎng)膜靜脈栓塞的危險(xiǎn)因素[15]，103例復(fù)發(fā)動(dòng)靜脈血栓、心肌梗死患者中15例存在Ⅻ因子缺乏[16]。本例患者咯血與肺部感染相關(guān)，其Ⅻ因子抑制物陰性，考慮為遺傳性的Ⅻ因子缺乏，但需要完善基因明確，同時(shí)建議親屬一并檢查，患者拒絕。本例患者血栓彈力圖報(bào)告正常且拔牙術(shù)后無(wú)異常出血也間接提示單純Ⅻ因子缺乏無(wú)明顯出血風(fēng)險(xiǎn)。該患者未來(lái)是否合并血栓還有待進(jìn)一步隨訪觀察。呼吸科常規(guī)侵入性操作較多，如支氣管鏡活組織檢查、胸腔穿刺、肺穿刺等，操作前凝血相關(guān)檢查必不可少，鑒別異常的凝血常規(guī)并評(píng)估操作出血風(fēng)險(xiǎn)是臨床醫(yī)師棘手的難題?？┭呛粑瞥Ｒ?jiàn)癥狀，咯血病因多樣，需要綜合分析其原因。凝血常規(guī)結(jié)果異常并不等同于高出血風(fēng)險(xiǎn)，一些患者合并少見(jiàn)的凝血因子如Ⅻ因子缺乏，無(wú)嚴(yán)重出血傾向，亦無(wú)需特殊處理，反而需警惕其易栓可能。