中醫(yī)藥在放射性心臟損傷氧化應(yīng)激中的防治作用*

張曉剛，趙信科，2，劉凱，蔣虎剛，王新強，任春貞，趙曉彬，李倩蓉，李應(yīng)東，2

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 甘肅蘭州 730000 2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 甘肅蘭州 730020

放射治療（Radiation therapy，RT）在惡性腫瘤的診斷和治療中應(yīng)用廣泛，沒有足夠的保護措施，會不可避免地損傷其他正常組織，而心臟組織作為最直接的靶向損傷器官，最容易被損傷，從而引起RIHD的發(fā)生[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，接受RT的患者10年后的RIHD總發(fā)病率為10%～30%[2]。RIHD可能以冠狀動脈疾病、心包炎、心肌病、心肌纖維化、心包積液、瓣膜病、心律失常等形式出現(xiàn)，嚴重危害人民身體健康和生活質(zhì)量[3]。目前，其發(fā)病機制尚不完全清楚，一般認為與OS密切相關(guān)，OS對DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)造成氧化損傷并介導(dǎo)一些信號通路對RIHD產(chǎn)生深刻影響。西醫(yī)對RIHD治療主要包括他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗炎藥和抗氧化類藥物等，但效果不顯，且副作用多[4]。近年來，中藥被大量用于RIHD的預(yù)防和治療，其作用機制也成為研究的熱點之一。筆者通過整理發(fā)現(xiàn)，抗氧化應(yīng)激是中醫(yī)藥防治RIHD的主要機制。因此，本文系統(tǒng)總結(jié)RIHD的氧化應(yīng)激機制及中醫(yī)藥的防治進展，以期為RIHD的進一步防治提供參考。

RIHD與氧化應(yīng)激

隨著腫瘤發(fā)病率的增加，RT已成為一種重要的治療手段[5]。RT雖然可以提高腫瘤患者的生存率，但它會不可避免的損傷其他正常組織，RIHD是其嚴重并發(fā)癥之一。由于其高發(fā)病率、高死亡率的特點，近年來RIHD引起廣泛關(guān)注。流行病學(xué)調(diào)查顯示，RIHD的總發(fā)病率尚不完全清楚，在淋巴瘤患者中，RIHD的發(fā)病率高于乳腺癌患者，達到49.5%～54.6%[6]。RIHD包括心包炎、心肌病、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病和心臟傳導(dǎo)異常等一系列心臟病[7]。目前認為RIHD是多種機制相互作用的結(jié)果，然而，氧化應(yīng)激被認為是主要原因[5]。氧化應(yīng)激是指氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡，對氧化劑有利并導(dǎo)致有害影響[8]。氧化劑（ROS）有內(nèi)源性和外源性兩種來源，而輻射屬于ROS的外源性來源。輻射可以導(dǎo)致 ROS 濃度升高和隨后的心血管組織損傷[9]。研究表明，IR可直接導(dǎo)致線粒體呼吸鏈斷裂，導(dǎo)致呼吸鏈功能障礙，從而減少ATP的產(chǎn)生，增加ROS的產(chǎn)生，降低抗氧化能力，誘導(dǎo)細胞凋亡[10]。NADPH 氧化酶 （NOXs） 可以催化電子從 NADPH 轉(zhuǎn)移到氧分子以產(chǎn)生氧自由基[11]。輻射不僅可以改變 ROS 的上游來源，還可以改變內(nèi)源性抗氧化防御機制的平衡，包括谷胱甘肽、抗壞血酸、過氧化氫酶和超氧化物歧化酶（SOD）[12]。抗氧化酶的抑制是電離輻射對受照射器官和異位器官的重要作用之一，導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生和積累[13]。ROS 可以與細胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸發(fā)生隨機反應(yīng)，引起氧化應(yīng)激。

中醫(yī)藥對RIHD的保護作用

1 中醫(yī)學(xué)對RIHD的認識

中醫(yī)學(xué)認為RIHD屬于“胸痹”“心悸”等范疇，病位在心，其基本病機特點是本虛標實，本虛以氣血虧虛為主、標實以血脈瘀阻為主，治療以“益氣養(yǎng)血活血”為原則。射線屬于熱毒邪氣，易耗傷氣血導(dǎo)致“氣血虧虛”，氣虛失于固攝則毛細血管擴張、炎癥細胞滲出，氣虛失于衛(wèi)外則內(nèi)皮細胞腫脹、細胞微管結(jié)構(gòu)斷裂紊亂，熱毒耗傷津血、氣血生化乏源、血溢脈外則血虛：正虛邪戀則心臟組織長期存在微炎癥反應(yīng)；氣虛日久則氣化失司致心臟肌成纖維細胞凋亡抵抗效應(yīng)：久病入絡(luò)則心絡(luò)瘀阻致微循環(huán)障礙；“惡血不去、新血難生”則心肌濡養(yǎng)不濟致RIHD。

2 單味中藥及提取物

姜黃素[14]是中藥姜黃的有效成分之一，它具有抗氧化、抗炎、抗突變、抗菌和抗癌等功能。姜黃素作為一種自由基清除劑可以有效防止脂質(zhì)氧化，中和活性氧和活性氮。Kolivand[15]等人對和RIHD的關(guān)系進行了研究，研究人員連續(xù)七天給大鼠予以姜黃素（按150 mg/kg標準）口服，之后進行為期10周的X線輻射發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠弱化 il-4及其受體 il4ra1的上調(diào)，也可以阻止淋巴細胞、巨噬細胞浸潤。還可以減少雙氧化酶的表達，其通過氧化交聯(lián)穩(wěn)定細胞外基質(zhì)。

生姜酮來源于中藥生姜，研究表明[16]，姜酮具備抗氧化抗炎、抗菌抗癌的功能，也可以防止放射導(dǎo)致的細胞毒性。李鵬實驗證據(jù)表明，天麻素[17]可以減少心臟組織的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，使心肌細胞的凋亡明顯減少，從而減輕放射線對小鼠心肌組織的損傷。也有研究表明，天麻素能降低成纖維細胞中TGF-B表達，抑制TGF-B1的下游調(diào)節(jié)因子—血小板衍生生長因子（PDGF）表達；增加抗纖維化因子肝細胞生長因子（HGF）及角化生長因子（KGF）的表達，抑制膠原分泌，抑制細胞間黏附分子ICAM-1（CD54）和白細胞介素（IL-6）受體表達；抑制IL-4、IL-1、IL-8、TNF等炎性因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)TIMP-1、MMP-2和MMP-9的表達，使MMPs/TIMPs趨于平衡，延緩甚至抑制纖維化的進程。黃芪注射液可調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)、重構(gòu)酶、炎性細胞因子或趨化因子和TGF-β信號通路，減輕射線引起的氧化損傷，結(jié)合黃芪的心血管保護作用，其有望應(yīng)用于放射性纖維化的防治，但需更深入地研究其作用機制。丹參酮IIA是丹參的主要成分，具有擴張冠狀動脈、改善心肌血供和抗氧化應(yīng)激的作用，X射線通過氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷H9c2心肌細胞，抑制其增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡。張文靜[18]證實，丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞周期分布，從而抑制心肌細胞凋亡，可用于RIHD的預(yù)防和治療。Chang等人[19]證實，丹參酮IIA可以使大鼠心肌纖維化水平降低，其機理和Rho相關(guān)螺旋蛋白酶1的表達被抑制密切相關(guān)，NF-κB表達的下降可能與p65和TGF-β1有關(guān)。研究表明，丹參酮IIA[20]通過減少ROS，Col-1，TGF-β1，p-Smad2/3，GRP78 和 CHOP 的表達來治療放射性心肌纖維化，但是目前缺乏丹參酮IIA對RIHD保護作用的深入研究。最近發(fā)現(xiàn)，從中藥山楂葉提取的牡荊素[21]具有保護心肌缺血、抗氧化、降壓降脂等作用，特別是對于缺血缺氧心肌細胞具有很好的保護作用，但是其對RIHD的保護作用有待進一步研究。白藜蘆醇[11]是一種天然多酚，廣泛存在于中藥虎杖的根和根莖，已被證明可通過減輕 OS、炎癥反應(yīng)和 TGF-β1 的表達來顯著降低心臟成纖維細胞增殖和膠原蛋白分泌。紅景天苷[22]是中藥紅景天的提取物，可以明顯增強RIHD小鼠Bcl-2/Bax的表達，從而使心肌組織的凋亡顯著降低，起到保護心肌細胞的作用。研究發(fā)現(xiàn)，葛根素[23]可有效預(yù)防心肌纖維化，這與其降低 NF-κB 和 TGF-β1 的表達有關(guān)。

中藥復(fù)方

顧靜[24]等研究表明，黃芪生脈飲可以有效降低X線照射后的“心臟病理損傷評分”和“心臟膠原容積分數(shù)”，可有效改善大鼠心功能和放射誘導(dǎo)的炎性纖維化損傷，其藥理作用與MMPs-TGF-β1、TGF-β1/Smads信號系統(tǒng)的平衡調(diào)節(jié)有關(guān)，也和介導(dǎo)炎性反應(yīng)向纖維化病理轉(zhuǎn)變的NF-κB/HIF-1α/CTGF信號機制有關(guān)，可多途徑發(fā)揮保心抗炎抗纖維化作用。此外，段依璠[25]等人證實，黃芪生脈湯能減輕X射線照射引起的早期炎癥病理反應(yīng)，下調(diào)纖維化分子和膠原纖維的高表達，有效改善照射引起的延遲性纖維化的病理過程。范習(xí)剛[26]等通過臨床研究表明，聯(lián)合應(yīng)用黃芪生脈飲和阿司匹林能夠有效減輕放療引起的早期炎性病理反應(yīng)，對心肌細胞發(fā)揮保護作用，從而減輕RIHD。馮璟[27]等證實當(dāng)歸補血湯能提高輻射損傷后小鼠中性粒細胞、骨髓細胞和超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛的含量。當(dāng)歸補血湯對小鼠電離損傷有保護作用，且具有劑量依賴性。H9C2心肌細胞缺氧復(fù)氧后，線粒體膜電位顯著降低，細胞色素C釋放增加。一些研究也證明當(dāng)歸補血湯[28]可能通過促進BCL2的表達和減少ROS的產(chǎn)生，穩(wěn)定心肌細胞線粒體膜電位，減輕復(fù)氧后線粒體功能的損害。當(dāng)歸紅芪超濾物來源于當(dāng)歸補血湯，主要成分為當(dāng)歸和紅芪，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[29]，當(dāng)歸具有抗氧化作用，可消除自由基，抑制氧化反應(yīng)和自由基反應(yīng)，減輕心臟組織的損害。紅芪具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎和抗氧化作用，擴張冠狀動脈，改善心肌血供，增強心肌收縮力。Li等[30]研究發(fā)現(xiàn)，芪參益氣丸通過炎癥反應(yīng)機制可有有效干預(yù)升主動脈縮窄大鼠RIHD及心室重構(gòu)。馬承旭[31]通過動物實驗證實，當(dāng)歸紅芪超濾物通過調(diào)控TGF-1/OPN/AP-1/miRNA-21通路保護了放射性心肌纖維化；當(dāng)歸紅芪超濾物改善了大鼠心肌成纖維細胞的凋亡抵抗，抑制了X射線誘導(dǎo)的心肌纖維化的發(fā)生。蔣虎剛[32]研究證實，當(dāng)歸紅芪多糖能夠抑制氧化應(yīng)激和炎癥、Rho/ROCK激活、細胞凋亡和纖維化，并可通過多種途徑和靶點治療RIHD。閆冰川[33]等證明參芪扶正注射液可預(yù)防RIHD，并可抑制放射治療后心肌肌鈣蛋白，對RIHD有一定治療作用。生脈注射液[35]來源于中醫(yī)金典名方生脈散，它由人參、麥冬和五味子組成。其提取物人參皂甙、麥冬皂甙、麥冬黃酮和五味子苷能穩(wěn)定血管內(nèi)皮細胞，促進受損心肌的DNA修復(fù)，增加缺血心肌的血液灌注，改善冠狀動脈血流，從而保護放射損傷的心臟。錢永紅[34]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，生脈注射液能顯著降低血清心肌酶學(xué)異常的發(fā)生率，證實生脈注射液能有效預(yù)防和治療放射性心臟損傷。實驗研究表明，加味炙甘草湯[35]對放療小鼠心肌損傷具有明顯的保護作用和損傷后修復(fù)作用，并通過電子顯微鏡從亞細胞水平得以證實。劉建民[36]等人通過臨床研究發(fā)現(xiàn)麝香保心丸對放射性心臟功能損傷有明顯的預(yù)防和保護作用.有實驗研究表明，參松養(yǎng)心膠囊[37]可下調(diào)MMP-2、MMP-9、TIMP-I和TGF-β1的mRNA水平，降低I型和III型膠原蛋白水平，從而改善電生理失調(diào)在缺血性心臟中并抑制心臟成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化。

天然產(chǎn)品對RIHD的保護作用

大量實驗表明，一些天然產(chǎn)品有可能預(yù)防RIHD。張玉彪[38]等證實，藍莓花青素在一定劑量范圍內(nèi)可降低輻射所致心肌損傷的程度，這與劑量的增加呈正相關(guān)，其機制可能與降低IL-1和TGF-β的表達有關(guān)。王鶴儒[39]研究發(fā)現(xiàn)電離輻射可導(dǎo)致心肌組織內(nèi)的氧化應(yīng)激，引起心肌脂質(zhì)過度氧化，并導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)及心功能改變。電離輻射使Nrf2的表達上調(diào)，這可能是心肌組織抵抗氧化應(yīng)激而代償性上調(diào)其表達的結(jié)果。蘿卜硫素減輕了放射性心臟損傷，這可能與上調(diào)Nrf2表達相關(guān)。徐興軍[40]發(fā)現(xiàn)，原花青素可降低RIHD大鼠心肌組織中IL-1和TGF-β1、NF-κB蛋白的表達水平，能夠防治輻射誘導(dǎo)的RIHD，且療效優(yōu)于藍莓。此外，高世樂[41]等通過動物實驗證明，原花青素可通過抑制氧化應(yīng)激，下調(diào)RIHD大鼠血清cTn-Ⅰ、MDA表達水平，上調(diào)血清SOD、GSH-px表達水平，抑制RIHD大鼠心肌損傷，療效優(yōu)于藍莓。此外，還有一些天然產(chǎn)品[42]，包括橙皮苷、褪黑激素、咖啡酸苯乙酯、和姜成分姜油酮，由于其抗氧化抗炎特性，已被提議作為放射防護劑。

結(jié)果與展望

總之，有壓倒性的證據(jù)表明氧化應(yīng)激與RIHD的發(fā)病有關(guān)。中醫(yī)藥治療RIHD具有獨特的優(yōu)勢。近年來，中醫(yī)藥RIHD的治療方面取得了很大進展，可以有效地改善患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。與西藥相比，療效顯著，副作用少，無明顯藥物依賴性。中醫(yī)藥治療本病前景廣闊，值得進一步推廣和發(fā)展。

但是，中醫(yī)藥仍有很多不足之處。首先，技術(shù)是制約中醫(yī)藥發(fā)展的瓶頸，由于目前技術(shù)不夠發(fā)達，對中藥及具體成分的認識不深不全，不能準確反映所研究中藥對疾病的確切治療效果；其次，中藥多成分、多靶點、多途徑的特點，使其成分和靶點的研究變得極其困難[43]，中藥靶點的模糊性成為制約中藥及其生物活性成分發(fā)展的主要因素；最后，本研究大部分證據(jù)停留在動物或細胞實驗階段，由于其與人類的實驗結(jié)果之間可能存在差異，因此，中醫(yī)藥對RIHD的防治作用，有待更高質(zhì)量的臨床研究進行驗證和完善。