清熱活血方對不穩(wěn)定型心絞痛患者MMP-9及hs-CRP 的影響*

朱德建，韓瑤瑤，魏瀟

1 南京市溧水區(qū)中醫(yī)院 江蘇南京 211200 2 江蘇衛(wèi)生健康職業(yè)學院臨床學院 江蘇南京 211200 3 江蘇衛(wèi)生健康職業(yè)學院 江蘇南京 211800

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）是介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間的臨床狀態(tài)，包括初發(fā)性心絞痛、惡化勞力性心絞痛和靜息性心絞痛[1]。其病理生理學基礎主要為在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上，粥樣斑塊松動、裂紋或破裂，使得斑塊內高度致栓物質暴露于血液中，引起血小板在受損血管內皮表面黏附、活化、聚集，形成血栓，導致病變血管非完全性閉塞，從而引發(fā)急性心肌缺血[2]。眾多研究提示，斑塊的穩(wěn)定性與斑塊內炎癥反應強度密切相關[3-4]。本研究通過清熱活血方對熱毒血瘀證UA患者的臨床療效及對MMP-9、hs-CRP、TIMI風險評分的影響，以評價本方的治療效果，并探討其干預UA的可能機制。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 西醫(yī)診斷 參照2016年中華醫(yī)學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會發(fā)布的《非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南（2016）》[5]。①癥狀：典型心絞痛，表現為發(fā)作性胸骨后或心前區(qū)悶痛，壓榨緊縮感，可放射至左肩背及左臂。②心電圖：ST-T波動態(tài)變化最具診斷價值。③冠脈造影示冠脈狹窄不小于50%。

1.2 中醫(yī)診斷 參考2002年國家藥品監(jiān)督管理局修訂的《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]和2004年中華中醫(yī)藥學會內科分會心病學術專業(yè)委員會制定的《中醫(yī)心病之心絞痛診斷與療效標準》[7]擬定。熱毒血瘀證：胸悶胸痛，心悸，煩躁不安，口干、口苦，口氣臭穢，小便短黃，大便秘結，舌紅，苔黃膩或焦燥，脈滑數。

2 納入、排除標準

2.1 納入標準 ①符合上述UA西醫(yī)診斷，同時中醫(yī)辯證為熱毒血瘀者。②患者年齡30～80歲。③受試者知情同意。

2.2 排除標準 ①急性心肌梗死、主動脈夾層、肺栓塞、氣胸等；②合并急性腦血管疾病患者；③未能控制的嚴重高血壓病及糖尿病患者；④嚴重肝腎功能異常者；⑤嚴重的精神病者；⑥準備妊娠、妊娠及哺乳期婦女。

3 臨床資料

收集2018年8月—2019年7月南京市溧水區(qū)中醫(yī)院心血管科住院UA（熱毒血瘀證）患者60例，按隨機數字表法分組，分為對照組和治療組，各30例。其中治療組平均年齡（63.43±7.56）歲，男22例，女8例；CCS心絞痛II級11例，III級17例，IV級2例；危險分層：低危7例，中危18例，高危5例。對照組平均年齡（62.77±7.89）歲，男17例，女13例；CCS心絞痛II級13例，III級15例，IV級2例；低危11例，中危15例，高危4例。2組患者在性別、年齡、CCS心絞痛分級、UA危險分層等一般資料無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

4 治療方法

4.1 對照組 參照文獻[5]給予西醫(yī)標準治療，抗血小板、抗凝、抗心肌缺血治療、他汀類等。

4.2 治療組 在對照組的基礎上加用清熱活血方：連翹10g，黃連3g，生地15g，丹參10g，赤芍10g，紅花10g，川芎15g。由藥劑科統(tǒng)一制備，水煎300ml，分早晚服。2組療程均為2周。

5 觀察指標

5.1 中醫(yī)證候療效觀察 治療前后臨床癥狀變化，中醫(yī)證候療效判定標準參考文獻[6]。

顯效：n≥70%，有效：30%≤n＜70%，無效：0≤n＜30%，加重：n＜0。

5.2 MMP-9及hs-CRP水平測定 分別于治療前后早晨抽取患者空腹靜脈血2ml，3000r/min離心10min，分離出血清。MMP-9測定采用雙抗體夾心ELISA法，hs-CRP測定采用速率散射比濁法。

5.3 TIMI風險評分 TIMI風險評分為0～7分。0～2分為低危，3～4分中危，5～7分為高危。

6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理。計數資料采用χ2檢驗。計量資料均符合正態(tài)分布，以±s表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1 中醫(yī)證候療效比較

治療組中醫(yī)證候總有效率86.7%；高于對照組的63.3%；P＜0.05，有統(tǒng)計差異。見表1。

表1 中醫(yī)證候療效比較

2 血清MMP-9、hs-CRP水平變化

治療后MMP-9水平，2組組內及組間有統(tǒng)計差異（P＜0.01，P＜0.05）。治療后hs-CRP水平，兩組組內均有統(tǒng)計差異（P＜0.05），2組組間比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 血清MMP-9及hs-CRP水平變化

3 TIMI風險評分比較

與治療前相比較，治療后2組患者TIMI積分均下降明顯，P＜0.05；治療后2組間比較，P＞0.05。見表3。

表3 TIMI風險評分及風險類型比較

討論

炎癥反應在斑塊破裂的過程中發(fā)揮著重要作用。炎癥細胞具有顯著的生物活性，可招募聚集多種黏附分子、激活炎癥因子，繼而入侵斑塊[8]。動脈粥樣硬化（AS）斑塊是由脂質核心和覆蓋其表面的纖維帽組成。泡沫細胞浸潤能夠侵蝕纖維帽，削弱纖維帽的牽張力。斑塊內炎癥反應持續(xù)，其急性惡化，催化了粥樣斑塊破裂。CRP是各種急性反應蛋白，也是一種血管炎性標記物，是公認的UA最強炎癥標志物。使用高敏感的方法檢測出低濃度的CRP，即hs-CRP。MMP-9為蛋白溶解酶，可降解細胞外基質，加劇了斑塊的不穩(wěn)定性。白介素、CRP等細胞炎癥因子相關生物標志物可作為心血管疾病風險指標，阻斷炎癥反應路徑或為急慢性心血管疾病的治療策略[9]。血清MMP-9濃度與急性冠脈綜合征（ACS）的病情嚴重程度呈正相關，也與冠狀動脈復雜性病變支數呈正相關[10-11]。血漿MMP-9、hs-CRP和Gensini積分水平在急性心肌梗死（AMI）組和UA組顯著高于穩(wěn)定型心絞痛（UA）和健康組，且AMI組又明顯高于UA組；MMP-9、hs-CRP水平與Gensini積分呈正相關，且MMP-9與hs-CRP水平呈正相關[12]。MMP-9和hs-CRP參與了心血管炎癥反應，促使了斑塊破裂，致使UA發(fā)生。MMP-9及hs-CRP水平上升意味著斑塊內炎性反應劇烈，可能預示著斑塊破裂的風險增高。因此，這兩種炎性因子不僅反映心血管炎癥，也可反映粥樣斑塊的不穩(wěn)定性。此類心臟標志物作為實驗室檢查，在UA的診斷、風險評估和預后評估中有重要意義，在臨床診治過程中發(fā)揮了一定的作用。臨床上，除了動態(tài)復查心肌損傷標志物、心血管炎癥標志物及心電圖外，還可利用缺血風險預測模型，例如TIMI風險評分，用于評估ACS患者缺血事件風險和死亡，指導臨床治療決策。TIMI風險評分將患者的年齡、冠心病危險因素、24h內至少有2次心絞痛發(fā)作、發(fā)病前7d曾使用過阿司匹林腸溶片、心臟標志物水平、既往冠狀動脈狹窄≥50%，心電圖ST段變化等7項風險指標進行疊加，能夠很好的預測14d全因死亡率、新發(fā)或復發(fā)心肌梗死或復發(fā)心肌缺血需行急診血運重建等缺血事件的發(fā)生率[13-14]。

不穩(wěn)定型心絞痛歸屬中醫(yī)“胸痹心痛”范疇。前賢多認為寒凝、氣滯、痰濁、血瘀為主，然而隨著時代的發(fā)展，飲食肥甘厚膩、飲酒、吸煙、工作生活壓力大等生活方式的改變，容易化生火熱，火熱之邪壅塞體內，日久積蓄，醞釀為熱毒，繼而灼傷血脈，煉血為瘀。瘀血積于脈內，堵塞脈管，瘀血化毒；郁悶日久，也會化生火熱。熱毒、瘀毒互為因果，相互影響。熱毒血瘀膠著，損脈敗血，痹阻心脈，發(fā)為胸痹。熱毒血瘀是胸痹的重要病機之一，因此清熱解毒、活血化瘀應為胸痹的治法之一[15]。運用病證結合思想研究冠心病，冠心病穩(wěn)定期基礎病理狀態(tài)為瘀，涉及冠脈狹窄、心肌缺血、冠脈微循環(huán)障礙等病理過程；因瘀化毒，從化為毒，瘀毒內蘊，毒具有驟發(fā)性、酷烈性、穢濁性、腐蝕性等基本特性；導致心血管事件發(fā)生，涉及炎癥反應、斑塊破裂、組織壞死等病理變化，這是“毒”在冠心病發(fā)病中的現代詮釋[16]。清熱活血方由連翹、黃連、生地、丹參、赤芍、紅花、川芎組成。方中連翹苦寒，苦能清泄，寒能清熱，清心火，還可疏散風熱，清透解毒；黃連大苦大寒，清熱燥濕，泄火解毒；兩藥相伍，清解、清泄、透散熱毒。生地苦寒入營血分，清熱涼血，養(yǎng)陰生津；丹參、紅花活血祛瘀止痛，丹參性微寒而緩，能祛瘀而不傷正，紅花辛散溫通，寒溫并用，通利血脈；川芎活血化瘀、理氣行滯，氣行則血暢，赤芍清熱涼血、散瘀止痛。諸藥相合，共奏清熱解毒、活血化瘀之功。基于網絡藥理學研究連翹，發(fā)現其作用于靶點NOS2和NOS3，還可調控基質金屬蛋白酶（MMPS）；同時研究得到連翹有效化合物15種，搜集對應靶點26種，每種活性成分作用于多個靶點，證實了連翹通過多成分、多靶點發(fā)揮其清熱解毒的抗炎功效[17]。川芎嗪可降低ApoE基因敲除小鼠血清甘油三脂（TG）及主動脈CD31表達，還可降低血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）表達，從而減少斑塊大小、抑制斑塊內血管新生，穩(wěn)定斑塊，從而發(fā)揮抗AS的作用[18]。清熱活血方（丹參15g，赤芍12g，三七3g，葛根15g，黃連5g，人參6g）能夠改善冠心病痰熱互結證患者心絞痛癥狀，降低心絞痛發(fā)作次數及持續(xù)時間，減少硝酸甘油使用量，改善心電圖缺血性ST-T改變，還可降低hs-CRP水平[19]。

本研究表明，清熱活血方能夠改善UA患者臨床癥狀，降低MMP-9及hs-CRP水平。抑制炎癥反應，可能是其干預UA的作用機制。此次研究僅觀察了兩種炎癥因子的變化，具體從哪種途徑發(fā)揮抗炎作用，需要深入的基礎病理生理學研究支持。本方除了抑制炎癥反應，是否還有其它作用機制干預UA有待進一步探索。此次僅研究了熱毒血瘀中的UA，對其它類型冠心病的影響有待繼續(xù)探尋。清熱活血方可降低TIMI風險評分，改善患者預后。GRACE風險評分中的7個參數易于獲取，算法簡便，便于早期指導治療。此次研究尚未納入GRACE風險評中的高危患者，今后研究中，可將其納入，以完善本方的治療體系。