脂聯(lián)素及其受體激動(dòng)劑在禽脂肪性肝病中的應(yīng)用展望

崔埕瑜，馬 賁，趙佳慧，趙梓娟，陳 雨，曹中贊，欒新紅

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)與醫(yī)學(xué)學(xué)院，沈陽 110161)

脂聯(lián)素(adiponectin)是一種由脂肪組織分泌的細(xì)胞因子。脂聯(lián)素參與調(diào)控糖和脂質(zhì)代謝、能量調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)以及抵抗炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等多種生理功能、分子和細(xì)胞事件[1]。盡管脂聯(lián)素主要由脂肪組織分泌，但研究表明，在人和鼠的骨髓、成骨細(xì)胞、胎兒組織、心肌細(xì)胞和唾液腺上皮細(xì)胞中也有表達(dá)[2]。此外，雞和鵝等禽類的垂體、下丘腦、肝臟、骨骼肌、卵巢、脾臟和腎臟等組織均可表達(dá)脂聯(lián)素[3-4]。肝臟是脂聯(lián)素的主要靶器官，尤其是在脂肪性肝病中，脂聯(lián)素具有控制脂類代謝、炎癥和纖維化等多種肝功能的能力，在不久的將來，脂聯(lián)素或可能在預(yù)防和治療禽類乃至其他動(dòng)物脂肪性肝病方面發(fā)揮重要作用。

1 脂聯(lián)素及其受體

1.1 脂聯(lián)素及其分子結(jié)構(gòu)

脂聯(lián)素是一種分子質(zhì)量約為30 ku的單體糖蛋白。小鼠脂聯(lián)素由247個(gè)氨基酸組成，人脂聯(lián)素由244個(gè)氨基酸組成，雞和鵝的脂聯(lián)素由245個(gè)氨基酸組成[3-4]。 脂聯(lián)素由N端信號(hào)序列、高變非同源區(qū)、含有22個(gè)膠原重復(fù)序列(8個(gè)Gly-X-Pro和14個(gè)Gly-X-Y)的膠原結(jié)構(gòu)域和C端C1q樣球狀結(jié)構(gòu)域組成。脂聯(lián)素的N端高變區(qū)包含一個(gè)半胱氨酸殘基(小鼠中的Cys-39或人類中的Cys-36)，半胱氨酸殘基在脂聯(lián)素三聚體通過其二硫鍵形成多聚體的過程中扮演重要角色[5]。 球狀結(jié)構(gòu)域和補(bǔ)體因子C1q、Ⅷ型和Ⅹ型膠原以及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等其他蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似[6]。

最初分泌的脂聯(lián)素是一種被稱為全長(zhǎng)脂聯(lián)素(full-length adiponectin，fAd)的單體，在血漿中形成不同分子質(zhì)量的復(fù)合物。在局部微環(huán)境中，fAd可以被活化的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的彈性蛋白酶切割成“球狀”脂聯(lián)素(globular form adiponectin，gAd)[7]。在血漿中，脂聯(lián)素有3種不同分子質(zhì)量大小的多聚體復(fù)合物，即低分子質(zhì)量三聚體(LMW，大約90 ku)、中分子質(zhì)量六聚體(MMW，大約180 ku)和由12～18單聚體組成的高分子質(zhì)量(HMW，360～540 ku)多聚體，每種多聚體都有不同的生物學(xué)功能[8]。

1.2 脂聯(lián)素受體及其信號(hào)通路

脂聯(lián)素主要通過AdipoR1和AdipoR2兩種受體發(fā)揮生物學(xué)功能。AdipoR1和AdipoR2屬于七次跨膜結(jié)構(gòu)域受體蛋白家族，與其他G-蛋白偶聯(lián)受體家族的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相反，氨基末端存在于細(xì)胞內(nèi)，羧基末端存在于細(xì)胞外。AdipoR1基因編碼375個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，預(yù)測(cè)分子質(zhì)量為42.4 ku，AdipoR2基因編碼311個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，預(yù)測(cè)分子質(zhì)量為35.4 ku，這兩種受體的蛋白質(zhì)序列有67%的相似性。兩種受體蛋白高度保守，小鼠和人的AdipoR1和AdipoR2蛋白分別有95%和97%的相似性。AdipoR1和AdipoR2表達(dá)廣泛，AdipoR1在骨骼肌和肝臟等各種組織中都有表達(dá)，尤其在肌肉組織中表達(dá)更高，AdipoR2主要在肝臟中表達(dá)。AdipoR1對(duì)球狀脂聯(lián)素具有高親和力，對(duì)全長(zhǎng)脂聯(lián)素的親和力則較低，而AdipoR2對(duì)球狀脂聯(lián)素和全長(zhǎng)脂聯(lián)素具有中等程度的親和力[9]。AdipoR1和AdipoR2含有一個(gè)由3個(gè)組胺殘基協(xié)調(diào)的鋅結(jié)合催化位點(diǎn)，接近質(zhì)膜內(nèi)表面。脂聯(lián)素受體的細(xì)胞外C末端與脂聯(lián)素相結(jié)合，細(xì)胞內(nèi)N末端與適應(yīng)性蛋白1(adaptor protein1，APPL1)相結(jié)合[10]。APPL1也稱為“銜接蛋白”，包含pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域(PH)、磷酸酪氨酸結(jié)構(gòu)域(PTB)和亮氨酸拉鏈基序，APPL1通過其C末端PTB(phosphotyrosine-binding)和CC(coiled-coil)結(jié)構(gòu)域直接與AdipoR1和AdipoR2的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域結(jié)合。APPL1參與AdipoR1和AdipoR2介導(dǎo)腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、過氧化物酶體增殖活化受體α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPARα)、Ras樣GTP酶蛋白5(Rab5)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)和神經(jīng)酰胺激活的下游效應(yīng)，包括增加葡萄糖攝取和脂質(zhì)氧化、血管舒張、線粒體生物發(fā)生與氧化能力、胰島素抗性。脂聯(lián)素通過其受體AdipoR1和AdipoR2與APPL1結(jié)合，在骨骼肌、肝臟、心臟、腎臟和胰腺等多種靶組織中啟動(dòng)一系列下游信號(hào)傳導(dǎo)事件。研究表明，球狀和全長(zhǎng)脂聯(lián)素能通過激活A(yù)dipoR1和AdipoR2促進(jìn)AMPK和p38 MAPK的磷酸化，增加PPARα配體的活性，抑制脂肪酸的合成，使脂肪酸氧化和葡萄糖利用增加[11]。

2 脂聯(lián)素與脂肪性肝病

2.1 脂聯(lián)素與肝臟脂類代謝

脂聯(lián)素對(duì)脂類代謝的調(diào)控作用主要通過調(diào)控甘油三酯(triacylglyceride，TG)合成和脂肪酸氧化兩條主要途徑完成。家禽尤其是水禽(鴨和鵝)的脂類主要來源于內(nèi)源性的肝臟合成[12]。禽類脂肪的主要形式是TG，在肝臟中，TG合成主要包括脂肪酸從頭合成，以及脂肪酸酯化形成TG兩個(gè)過程。首先，葡萄糖在肝臟中經(jīng)過糖酵解反應(yīng)轉(zhuǎn)化為丙酮酸，丙酮酸進(jìn)入線粒體后經(jīng)過三羧酸循環(huán)，形成乙酰輔酶A；乙酰輔酶A在乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)的作用下，轉(zhuǎn)化為丙二酸單酰輔酶A，進(jìn)而經(jīng)過脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase,FAS)的催化，形成不同長(zhǎng)度的脂肪酸[13]。合成的脂肪酸在脂肪酸延長(zhǎng)酶(elongation of very long chain fatty acids，ELOVL)和硬脂酰輔酶A去飽和酶(stearyl coenzyme A dehydrogenase-1，SCD-1)的作用下，進(jìn)行碳鏈的延長(zhǎng)與去飽和，形成各種長(zhǎng)度和飽和度的脂肪酸，其中單不飽和脂肪酸優(yōu)先酯化形成TG。脂肪酸從頭合成的速度主要在轉(zhuǎn)錄水平被調(diào)控，在此過程中，ACC、FAS和SCD-1是催化脂肪酸合成和酯化成TG的關(guān)鍵酶，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP-1c)是調(diào)控ACC、FAS和SCD-1的轉(zhuǎn)錄因子[14]。脂聯(lián)素可以通過與其特異性受體AdipoR1結(jié)合激活A(yù)MPK，活化的AMPK使SREBP-1c的Ser372位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，抑制SREBP-1c的轉(zhuǎn)錄活性，繼而減少ACC、FAS和SCD-1等基因的轉(zhuǎn)錄[15-16]。

除形成TG外，肝臟合成的脂肪酸還以β氧化的方式在線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和過氧化物酶體等細(xì)胞器中在脂酰輔酶A氧化酶(acyl-CoA oxidase，ACO)催化作用下，進(jìn)行脂肪酸氧化降解成乙酰輔酶A，為肝臟活動(dòng)提供能量。其中，短鏈和中鏈脂肪酸不需要激活可自由穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞器中。長(zhǎng)鏈脂肪酸需要經(jīng)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(carnitine palmitoyltransferase 1，CPT-1)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過細(xì)胞膜。CPT1是脂肪酸β氧化的限速酶，能夠從細(xì)胞質(zhì)中將脂肪酸轉(zhuǎn)移到線粒體中[17]。脂肪酸β氧化過程中這些關(guān)鍵酶基因的表達(dá)主要受PPARα轉(zhuǎn)錄調(diào)控[18]。激活PPARα可以促進(jìn)脂肪酸β氧化，減少和阻礙肝臟脂肪積累。脂聯(lián)素能通過與其受體AdipoR2結(jié)合，觸發(fā)PPARα信號(hào)通路，激活其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)肝臟中脂肪酸氧化和脂質(zhì)分解代謝[9，19]。此外，脂聯(lián)素活化的AMPK也可以導(dǎo)致PPARα的磷酸化，從而使PPARα活化，PPARα與AMPK相互協(xié)同上調(diào)CPT-1和ACO的表達(dá)，增加脂肪酸氧化，并阻礙脂質(zhì)合成。再者，由于ACCα能催化丙二酰輔酶A的合成，丙二酰輔酶A是CPT-1的有效抑制劑，脂聯(lián)素激活的AMPK可以調(diào)控ACCα的磷酸化，導(dǎo)致ACCα活性的抑制以及隨之而來的丙二酰輔酶A的降低，減少對(duì)CPT-1活性的抑制，從而促進(jìn)脂肪酸氧化[18]。

當(dāng)肝臟中所產(chǎn)生的脂肪酸超過了通過β氧化途徑所降解的脂肪酸量，以及以脂蛋白的形式通過血液從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)到外周組織所消耗的量時(shí)，就會(huì)造成脂肪在肝細(xì)胞中大量堆積，導(dǎo)致肝臟脂肪變性。脂聯(lián)素可以通過上述調(diào)控途徑減少脂肪酸和TG合成，刺激脂肪酸氧化，避免肝臟脂質(zhì)的異常積聚，預(yù)防脂肪性肝病的發(fā)生[20-21]。

2.2 脂聯(lián)素與肝臟炎癥

當(dāng)肝臟脂質(zhì)代謝異常時(shí)，肝臟中過量積累的TG會(huì)對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性，大量的炎癥因子如TNF-α和白細(xì)胞介素1β(IL-1β)等就會(huì)釋放出來，從而誘發(fā)炎癥。此外，肝臟脂質(zhì)代謝導(dǎo)致的血漿游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)水平升高可激活巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞表面的Toll樣受體4(TLR4)，進(jìn)而誘導(dǎo)脂肪性肝病的炎癥反應(yīng)[22]。再者，F(xiàn)FA可刺激Bax(Bcl-2 associated X protein)進(jìn)入溶酶體，促進(jìn)組織蛋白酶B(cathepsin B)釋放入細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)而通過核因子-κB(nuclear factor kappaB，NF-κB)上調(diào)TNF-α的表達(dá)，反過來，TNF-α又可誘導(dǎo)TG在肝內(nèi)積聚，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，并可以增加溶酶體通透性激活NF-κB，從而使肝損傷的惡性循環(huán)持久化[23]。越來越多的證據(jù)表明，脂聯(lián)素具有抗炎作用[24]。脂聯(lián)素抗炎作用的主要靶點(diǎn)是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是非特異性和特異性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它們的功能包括吞噬外來抗原、抗原呈遞和產(chǎn)生促炎和抗炎細(xì)胞因子。脂聯(lián)素受體AdipoR1和AdipoR2在巨噬細(xì)胞中都能表達(dá)，并由PPAR配體調(diào)節(jié)。 在單核細(xì)胞中，AdipoR1比AdipoR2更豐富，其表達(dá)在單核細(xì)胞分化為成熟巨噬細(xì)胞時(shí)降低，而AdipoR2的表達(dá)則保持恒定，是單核細(xì)胞主要的脂聯(lián)素受體[25]。脂聯(lián)素能抑制髓系祖細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能和/或降低TLR4的表達(dá)。脂聯(lián)素可以通過降低NF-κB信號(hào)活性抑制有促炎作用的M1巨噬細(xì)胞的活化，選擇性激活有抗炎作用的M2巨噬細(xì)胞增殖來促進(jìn)抗炎[26]。在巨噬細(xì)胞和其他單核細(xì)胞中，脂聯(lián)素能夠抑制炎性細(xì)胞因子(包括TNF-α、γ干擾素(IFN-γ)、IL-6和IL-1)的表達(dá)，以及誘導(dǎo)抗炎信號(hào)分子(如IL-10、IL-1R頡頏劑和血紅素氧合酶-1(HO-1))的生成[27-28]。

炎性細(xì)胞因子是肝臟炎癥、細(xì)胞死亡和纖維化以及不同程度肝損傷后再生的關(guān)鍵調(diào)控物質(zhì)。在各種類型脂肪性肝炎的動(dòng)物模型中，外源性脂聯(lián)素可顯著降低高脂飼糧、酒精或脂多糖等誘導(dǎo)的肝臟腫大，增加脂肪酸氧化，減少脂質(zhì)積聚，抑制肝臟炎癥，降低肝臟組織和血漿中的TNF-α水平[29-30]。體外細(xì)胞試驗(yàn)表明，脂聯(lián)素能使乙醇誘導(dǎo)的肝臟巨噬細(xì)胞中TLR-4介導(dǎo)的信號(hào)正常化，并通過抑制ERK和p38 MAPK信號(hào)使脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的肝臟枯否細(xì)胞等巨噬細(xì)胞中的細(xì)胞因子TNF-α的產(chǎn)生正常化，從而起到保肝作用[28,31]。此外，脂聯(lián)素與TNF-α具有相似的結(jié)構(gòu)和相同的信號(hào)通路，因此脂聯(lián)素可以頡頏TNF-α，減輕肝臟炎癥[32]。另外，由于TNF-α可以通過干擾SREBP-1c等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子使脂質(zhì)合成增加[33]，脂聯(lián)素能通過對(duì)抗TNF-α來減少肝臟脂質(zhì)積聚[34]。

2.3 脂聯(lián)素與肝臟氧化應(yīng)激

脂肪性肝病能損害肝細(xì)胞線粒體，導(dǎo)致脂肪酸β氧化增加，產(chǎn)生過多活性氧(reactive oxygen species，ROS)自由基，引起氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激又可促進(jìn)NF-κB的活化，介導(dǎo)大量編碼促炎細(xì)胞因子(IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步加重肝臟脂肪性炎癥損傷[35]。研究表明，脂聯(lián)素具有廣泛的抗機(jī)體組織氧化應(yīng)激的功能。脂聯(lián)素通過與其受體結(jié)合能增加過氧化氫酶(catalase,CAT)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激[36]。Ikegami等[37]采用重組脂聯(lián)素處理原代培養(yǎng)骨骼肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)重鏈鐵蛋白、SOD和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的表達(dá)上升，ROS水平下降。Li等[38]發(fā)現(xiàn)在高糖環(huán)境下，脂聯(lián)素可以增加心肌細(xì)胞的抗氧化能力，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌細(xì)胞。Ren等[39]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素預(yù)處理能顯著抑制骨骼肌細(xì)胞C2C12中ROS水平，增強(qiáng)抗氧化物質(zhì)核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor，Nrf2)和血紅素氧合酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)的表達(dá)，顯著抑制線粒體膜電位的下降，增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力。此外，重組人脂聯(lián)素蛋白在維持鼠海馬神經(jīng)元HT22細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)和跨膜電位，減少ROS、丙二醛(malonic dialdehyde，MDA)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)產(chǎn)生，增加SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活性，降低線粒體氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞造成的損傷等方面發(fā)揮重要作用[40]。

ROS的過量產(chǎn)生是啟動(dòng)肝臟炎癥反應(yīng)的重要因素。脂聯(lián)素可調(diào)節(jié)肝臟枯否細(xì)胞等巨噬細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生。外源脂聯(lián)素處理能降低LPS刺激誘導(dǎo)的經(jīng)乙醇飼喂后的小鼠肝臟枯否細(xì)胞中的ROS產(chǎn)生[41]。此外，球狀脂聯(lián)素通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶阻止乙醇誘導(dǎo)的ROS生成[42]。脂聯(lián)素對(duì)肝臟產(chǎn)生ROS信號(hào)通路的負(fù)向調(diào)控，可能有助于其對(duì)肝臟炎癥的保護(hù)作用。

2.4 脂聯(lián)素與肝細(xì)胞凋亡和自噬

肝臟中飽和脂肪酸的增加會(huì)激活肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)脂肪性肝損傷的發(fā)生。研究表明，脂聯(lián)素與其受體相結(jié)合可通過多種信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡。脂聯(lián)素能夠通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2)信號(hào)通路的激活，以及通過激活PI3K/AKT信號(hào)通路降低Caspase-3的活性，抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的鼠源心肌細(xì)胞H9c2的凋亡[43]。重組人脂聯(lián)素蛋白能通過激活Janus蛋白酪氨酸激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(JAK2/STAT3)信號(hào)通路，繼而上調(diào)Bcl-2蛋白和下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，降低Caspase-3水平，抑制缺氧和缺糖導(dǎo)致的鼠海馬神經(jīng)元HT22細(xì)胞凋亡的發(fā)生[40]。 肝臟星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)和枯否細(xì)胞都有AdipoR1和AdipoR2表達(dá)。HSC在肝臟受到損傷后被激活，促使膠原分泌和瘢痕組織的形成，導(dǎo)致慢性纖維化或肝硬化?？莘窦?xì)胞是肝臟損傷和修復(fù)的關(guān)鍵介質(zhì)。慢性炎癥誘導(dǎo)的肝細(xì)胞壞死和凋亡導(dǎo)致枯否細(xì)胞通過TLR-4信號(hào)途徑釋放炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)HSC的激活，藉此吞噬死亡的肝細(xì)胞[28]。脂聯(lián)素能抑制枯否細(xì)胞TLR-4信號(hào)，抑制HSCs的增殖和遷移，同時(shí)也能使其易于發(fā)生Caspase介導(dǎo)的凋亡[44]。

自噬是一種細(xì)胞應(yīng)激適應(yīng)機(jī)制，能通過抑制凋亡避免細(xì)胞死亡[45]。自噬過程的激活保證了線粒體受損細(xì)胞結(jié)構(gòu)的去除，從而防止線粒體損傷引起的氧化應(yīng)激和細(xì)胞壞死[46]。脂聯(lián)素與自噬激活之間的相關(guān)性已在多種細(xì)胞中被報(bào)道[47-48]。自噬作為一種細(xì)胞適應(yīng)性機(jī)制被激活，能防止肝損傷引起的細(xì)胞損傷。脂聯(lián)素能誘導(dǎo)自噬的激活從而保護(hù)肝細(xì)胞免受乙醇誘導(dǎo)的凋亡，AMPK信號(hào)途徑在誘導(dǎo)自噬中扮演著重要角色，脂聯(lián)素能通過與其受體結(jié)合激活A(yù)MPK誘導(dǎo)自噬，沉默AMPK能干擾脂聯(lián)素誘導(dǎo)的自噬基因的表達(dá)，從而阻止對(duì)乙醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的保護(hù)[49]。脂聯(lián)素誘導(dǎo)的自噬可能在其發(fā)揮保肝作用方面起著主導(dǎo)作用，通過給予脂聯(lián)素激活自噬，能夠緩解或改善酒精性和非酒精性脂肪肝、肝纖維化和病毒性肝炎等肝臟疾病[50]。

3 脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑

目前對(duì)脂聯(lián)素的研究較多，但由于單體形式的脂聯(lián)素不能發(fā)揮作用，人工合成的脂聯(lián)素多聚體結(jié)構(gòu)又不穩(wěn)定，而且體內(nèi)脂聯(lián)素需要較高的血漿濃度，這些均限制了脂聯(lián)素在臨床醫(yī)學(xué)上的直接應(yīng)用[51]。然而在對(duì)脂聯(lián)素的作用機(jī)制研究過程中發(fā)現(xiàn)，AdipoR1和AdipoR2在調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝、炎癥和氧化應(yīng)激方面扮演重要角色，在肝臟中AdipoR1表達(dá)上調(diào)激活A(yù)MPK，而AdipoR2表達(dá)上調(diào)激活PPARα，從而發(fā)揮其促進(jìn)脂肪酸燃燒和能量消耗，介導(dǎo)抗炎和抗氧化應(yīng)激作用。因此，另一種可以替代脂聯(lián)素的策略是尋找能激活A(yù)dipoR1和AdipoR2的小分子化合物，激活脂聯(lián)素受體，并以此發(fā)揮與脂聯(lián)素相同的生物學(xué)作用。

2013年，東京大學(xué)藥物研究所的Okada-Iwabu等[52]對(duì)大量能夠結(jié)合并激動(dòng)脂聯(lián)素受體的小分子化合物進(jìn)行了篩選，獲得了與脂聯(lián)素作用相似的小分子化合物，將其中一種命名為AdipoRon，并發(fā)現(xiàn)這種小分子脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑在體外可以與AdipoR1和AdipoR2結(jié)合，激活A(yù)MPK和PPARα信號(hào)通路，表現(xiàn)出與脂聯(lián)素相似的作用。此后，多項(xiàng)研究表明，脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑能夠通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路在腎臟、胃腸道、肌肉、心臟等多種組織發(fā)揮調(diào)控糖脂代謝、抗氧化應(yīng)激、抗炎癥和抗細(xì)胞凋亡作用[53-55]。在肝臟組織，在LPS/D-半乳糖胺(D-Gal)誘導(dǎo)的小鼠急性肝炎模型中，AdipoRon可抑制LPS/D-半乳糖胺暴露小鼠TNF-α的產(chǎn)生，減少肝細(xì)胞凋亡，減輕肝損傷，提高存活率[56]。在四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠急性肝炎模型中，AdipoRon能顯著降低肝臟MDA、總一氧化氮合酶(tNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的水平，抑制促炎和促纖維化細(xì)胞因子(TNF-α、TGF-β1、α-SMA、COL1A1)的產(chǎn)生[57]。

除了AdipoRon，也有其他的脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑或源自脂聯(lián)素的短肽已被開發(fā)出來[58-59]，其中，Otvos等[60]設(shè)計(jì)開發(fā)的源自脂聯(lián)素的短肽ADP355，在小鼠血清和血液中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，并能顯著降低硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝損傷，抑制肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)受損肝臟細(xì)胞的增殖。

4 小 結(jié)

肝臟中脂肪酸合成與酯化、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)、脂肪酸氧化、脂肪分解和利用等代謝途徑的一條或多條發(fā)生異常均可導(dǎo)致脂類代謝紊亂，肝細(xì)胞中過度積累TG和FFA導(dǎo)致脂肪變性，脂肪酸氧化增加產(chǎn)生過多ROS引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)脂肪性肝病。家禽脂肪性肝病多發(fā)于肉用仔禽及產(chǎn)蛋禽，導(dǎo)致肝臟脂肪過度沉積，肝功能降低，產(chǎn)蛋率下降，死亡率增高。隨著家禽飼養(yǎng)業(yè)集約化養(yǎng)殖的快速發(fā)展，引起家禽脂肪性肝病的因素也越來越多?；谥?lián)素及其受體激動(dòng)劑在調(diào)控胰島素敏感性、脂類代謝、抗氧化應(yīng)激和炎癥方面的生物學(xué)作用，將來可以通過藥理學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)等多種策略，開發(fā)出高效的相關(guān)臨床藥物(如脂聯(lián)素激動(dòng)劑等)，提高脂聯(lián)素及其在肝臟中受體的表達(dá)水平，預(yù)防脂肪性肝病的發(fā)生或減緩其帶來的危害。