中藥飲片質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）研究策略

薛 蓉，張 倩，陳 鵬，屈凌蕓，秦宇雯，梅 茜，季 德，張 偉, 2，李 林，毛春芹，陸兔林

·中藥飲片Q-Marker專欄·

中藥飲片質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）研究策略

薛 蓉1，張 倩1，陳 鵬1，屈凌蕓1，秦宇雯1，梅 茜1，季 德1，張 偉1, 2，李 林1，毛春芹1，陸兔林1*

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210023 2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230012

中藥飲片作為中藥產(chǎn)業(yè)鏈的中間環(huán)節(jié)，具有承前啟后的作用，為了保證其質(zhì)量可控，引入反映中藥臨床安全性、有效性的質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）概念，建立中藥飲片專屬性質(zhì)量控制與評價體系。中藥Q-Marker在藥材、制劑等方面已有較多研究，飲片的Q-Marker研究亦逐漸引起重視，但尚缺乏對飲片質(zhì)量的專屬性系統(tǒng)研究。對中藥飲片質(zhì)量的影響因素以及中藥飲片Q-Marker在物質(zhì)基礎(chǔ)識別、藥理藥效、性味歸經(jīng)、炮制機(jī)制、質(zhì)量評價與控制等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行梳理，形成以炮制機(jī)制和復(fù)方配伍為關(guān)鍵點(diǎn)的中藥飲片Q-Marker研究策略，以期為中藥飲片Q-Marker研究提供理論依據(jù)，提高中藥飲片質(zhì)量控制水平。

中藥飲片；質(zhì)量標(biāo)志物；物質(zhì)基礎(chǔ)；質(zhì)量控制與評價；炮制機(jī)制；臨床配伍

中藥飲片是中藥材經(jīng)炮制而成的臨床處方用藥。中藥飲片作為中醫(yī)藥的重要組成部分之一，在中醫(yī)藥的防病治病中發(fā)揮重要作用，但中藥飲片面臨著炮制機(jī)制不明確，飲片質(zhì)量不可控等諸多問題。隨著中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的提出，為中藥飲片的質(zhì)量控制提供了借鑒。中藥Q-Marker是存在于中藥材和中藥產(chǎn)品（如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑）中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制[1]。中藥Q-Marker的提出為中藥質(zhì)量研究指明了方向，也為中藥飲片的質(zhì)量控制提供了參考[2]。

隨著中藥飲片生產(chǎn)應(yīng)用規(guī)模逐步擴(kuò)大，品種混淆、摻偽摻假、染色硫熏等問題時有發(fā)生，而中藥飲片質(zhì)量影響因素眾多，藥材原料、采收加工、炮制過程、包裝貯藏運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)的有效控制缺一不可，同時專屬性飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不完善和不健全也導(dǎo)致中藥飲片的質(zhì)量控制缺乏有效保障[3-7]。中藥Q-Marker符合中醫(yī)藥整體系統(tǒng)的理念，適用于中藥飲片專屬性和系統(tǒng)性研究，在中藥飲片中的應(yīng)用也有了長足的發(fā)展。通過基于炮制前后、藥效、藥性對中藥飲片Q-Marker的識別、炮制減毒增效機(jī)制的研究、中藥飲片質(zhì)量評價等，一定程度上促進(jìn)了中藥飲片Q-Marker的研究，但缺乏研究的系統(tǒng)性和飲片的專屬性。如何整合中藥飲片Q-Marker的相關(guān)研究，形成中藥飲片Q-Marker的專屬性研究策略，是中藥飲片研究面臨的重大問題，也是制約中藥飲片Q-Marker發(fā)展的重要因素。

1 中藥飲片質(zhì)量影響因素

中藥材、中藥飲片、中成藥共同構(gòu)成中藥產(chǎn)業(yè)鏈的三大支柱，中藥飲片位于中心環(huán)節(jié)，不僅受中藥材質(zhì)量的影響，還關(guān)系到中成藥質(zhì)量，進(jìn)而影響臨床治療效果[8-9]。然而，中藥飲片品種繁多，生產(chǎn)過程復(fù)雜且各具特色，導(dǎo)致中藥飲片影響因素眾多，見圖1。

1.1 藥材原料

中藥材是中藥飲片的原料，藥材質(zhì)量是保障飲片質(zhì)量的必要條件。中藥多數(shù)為植物藥，受不同生長環(huán)境影響，自身所含有效成分有較大不同。此外，近年來隨著氣候變化、山林開墾等，對植被的生長環(huán)境造成了很大的破壞，致使部分品種的大量減產(chǎn)甚至瀕臨滅絕，中藥材資源現(xiàn)狀不容樂觀[10-12]?，F(xiàn)階段多數(shù)中藥材主要為人工栽培，而研究發(fā)現(xiàn)人工種植無法保障植物所需地理環(huán)境、氣候條件、土質(zhì)礦物質(zhì)及土層微生物菌群等生長條件，影響植被生長，導(dǎo)致人工種植的中藥材從源頭上藥效就難以保障，從而影響中藥飲片的質(zhì)量[13]。中藥材的質(zhì)量從源頭上對飲片的質(zhì)量產(chǎn)生影響，沒有優(yōu)質(zhì)的藥材，中藥飲片的質(zhì)量就無法保障。

圖1 中藥飲片質(zhì)量影響因素

1.2 炮制工藝

中藥材必須炮制成飲片才能入藥，主要目的是減少藥物毒性、增強(qiáng)療效、改變藥性、矯味矯臭等，是中醫(yī)藥臨床應(yīng)用的特色。但是“炮制不及則功效難求，太過則性味反失”，炮制工藝的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化是保障飲片質(zhì)量的前提。中藥炮制方法繁多，包括凈制、炒法、炙法、煅法、蒸煮燀法、復(fù)制法等，還有許多地方特色炮制方法及臨方炮制品種，這就對操作人員提出較高的要求，也是中藥飲片質(zhì)量控制的關(guān)鍵一環(huán)[13-14]。近年來隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥的加速發(fā)展，許多新型炮制設(shè)備被引入中藥飲片生產(chǎn)制造，智能化、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)必然成為中藥飲片未來發(fā)展趨勢[15-16]，但對中藥飲片炮制工藝及炮制機(jī)制的相關(guān)研究仍然任重而道遠(yuǎn)。

1.3 飲片專屬性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺失

中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺乏專屬性、系統(tǒng)性，這從終端影響了飲片質(zhì)量控制?，F(xiàn)階段主要有國家標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn)，包括《中國藥典》《全國中藥飲片炮制規(guī)范》《各省市中藥飲片炮制規(guī)范》等?！吨袊幍洹分惺蛰d的飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)多數(shù)與藥材標(biāo)準(zhǔn)同質(zhì)化嚴(yán)重，缺乏專屬性，還存在部分飲片未收載，僅可通過地方部門進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)制定的情況。飲片專屬性標(biāo)準(zhǔn)的欠缺導(dǎo)致經(jīng)驗(yàn)判斷甚至粗制濫造，對飲片質(zhì)量的可控性、規(guī)范性產(chǎn)生重要影響[17-18]。缺乏標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范，則質(zhì)量控制無從談起，中藥飲片專屬性標(biāo)準(zhǔn)的建立是控制飲片質(zhì)量的必要條件。

1.4 其他因素

此外，種子種苗、重金屬及有害元素的殘留、采收加工、包裝、貯藏、運(yùn)輸、管理人員專業(yè)知識掌握程度等均會對中藥飲片的質(zhì)量產(chǎn)生影響[19]。

中藥飲片處于中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的中間環(huán)節(jié)，具有承前啟后的作用，對其進(jìn)行有效的質(zhì)量控制就顯得尤為重要。

2 中藥飲片Q-Marker研究現(xiàn)狀

隨著中藥飲片行業(yè)的日益發(fā)展，對中藥飲片進(jìn)行有效質(zhì)量控制的需求迫在眉睫。中藥Q-Marker的提出有利于建立中藥全過程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系，體現(xiàn)了中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制標(biāo)志性成分的關(guān)聯(lián)度[20-21]?；谥兴嶲-Marker的研究思路與飲片本身特點(diǎn)相結(jié)合的中藥飲片Q-Marker的研究（圖2），極大地促進(jìn)了中藥飲片產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[22]。

圖2 中藥飲片Q-Marker研究

2.1 中藥飲片Q-Marker的識別

隨著中藥飲片Q-Marker研究的不斷深入，如何有效識別中藥飲片Q-Marker是目前研究的重要環(huán)節(jié)。中藥飲片在炮制過程中物質(zhì)基礎(chǔ)的變化、飲片的藥效及性味歸經(jīng)等，往往是探究飲片質(zhì)量的關(guān)鍵點(diǎn)，也是識別與明確飲片Q-Marker的有效途徑。

2.1.1 與炮制前后物質(zhì)基礎(chǔ)變化相關(guān)的Q-Marker識別 中藥炮制過程中成分的變化是探究中藥炮制機(jī)制的物質(zhì)基礎(chǔ)條件，而且差異性成分為飲片Q-Marker的篩選提供參考，可初步明確為飲片的Q-Marker?，F(xiàn)已有許多相關(guān)研究，應(yīng)用超高效液相色譜聯(lián)用串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜（UPLC-Q/TOF-MS）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、核磁共振（NMR）等技術(shù)分析篩選中藥炮制前后差異性成分，甚至進(jìn)一步分析炮制過程有效成分的動態(tài)變化[23-24]。郝敏等[25]通過對飲片炮制前后化學(xué)物質(zhì)組的辨識，從成分、含量、成分比例3個方面的物質(zhì)基礎(chǔ)差異，識別出體現(xiàn)炮制作用的成分作為飲片的候選Q-Marker。Tao等[26]通過UHPLC-MS/MS技術(shù)結(jié)合化學(xué)計量學(xué)方法定量分析不同批次的生續(xù)斷和酒續(xù)斷，發(fā)現(xiàn)不同炮制品的含量差異性成分，這些具有含量差異的成分可能是生續(xù)斷和酒續(xù)斷飲片的Q-Marker。同樣，Zhu等[27]采用UHPLC-Q-TOF-MS方法對酒蒸前后的大黃飲片中多種化合物進(jìn)行了分析比較，炮制前后發(fā)生顯著變化的成分可能與炮制后大黃瀉下作用改變密切相關(guān)，可能作為體現(xiàn)飲片有效性的Q-Marker。通過應(yīng)用現(xiàn)代分析方法，對炮制前后的飲片進(jìn)行分析比較，從炮制前后物質(zhì)基礎(chǔ)種類及含量的變化可初步預(yù)測飲片Q-Marker并辨別不同炮制品，實(shí)現(xiàn)對中藥飲片有效專屬的質(zhì)量控制。

2.1.2 與藥效相關(guān)的Q-Marker識別 中藥一般選擇具有一定特征性、含量高的成分作為質(zhì)量控制的指標(biāo)，但往往缺乏與療效及功能屬性相關(guān)聯(lián)，也沒有貫徹中醫(yī)藥整體性和系統(tǒng)性的特點(diǎn)。代謝組學(xué)通過將成分與藥效有機(jī)結(jié)合，從細(xì)胞模型、離體器官、整體動物等水平，將內(nèi)源性物質(zhì)與外源性成分相互關(guān)聯(lián)，從整體水平研究飲片質(zhì)量。血清藥物化學(xué)、藥動學(xué)/藥效學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接等也為中藥藥效機(jī)制研究提供有效手段[28-32]。王亮等[32]通過體外肝毒性指標(biāo)和流式細(xì)胞分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）定性分析，研究確認(rèn)吳茱萸水煎液的肝毒Q-Marker，為后續(xù)證候背景下的效毒驗(yàn)證提供化學(xué)物質(zhì)背景信息，也為吳茱萸飲片Q-Marker的研究提供參考。陳洋等[33]通過譜-效學(xué)評價及正交偏最小二乘（orthogonal partial least squares，OPLS）分析發(fā)現(xiàn)吳茱萸中可能具有鎮(zhèn)痛和止嘔作用的藥效成分，可以考慮作為吳茱萸的Q-Marker。通過中藥飲片藥效成分的研究識別Q-Marker，更能體現(xiàn)Q-Marker作為有效性、安全性的標(biāo)示物質(zhì)的作用。

2.1.3 與性味歸經(jīng)相關(guān)的Q-Marker識別 中藥飲片的性味歸經(jīng)是其特征屬性，也是臨床辨證用藥的依據(jù)之一，可作為篩選飲片Q-Marker的參考因素。結(jié)合文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)[34]，厚樸中的生物堿類、苷類和揮發(fā)油類成分是其辛味和苦味的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，可從厚樸的性味歸經(jīng)著手對其“發(fā)汗”前后的Q-Marker進(jìn)行篩選。梔子中的環(huán)烯醚萜類、單萜類、二萜類、三萜類成分是其“苦味”的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，作為梔子Q-Marker選擇的重要依據(jù)[35]。瓜蔞味苦，性寒，其主要含有黃酮類與三萜類化合物，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)這些成分可作為瓜蔞飲片潛在的Q-Marker[36]?；谛晕稓w經(jīng)對中藥飲片Q-Marker的識別，將飲片質(zhì)量的研究與中醫(yī)臨床應(yīng)用緊密結(jié)合，更具有系統(tǒng)性理念和現(xiàn)實(shí)性意義。

2.2 基于Q-Marker的中藥炮制機(jī)制的明晰

Q-Marker是中藥飲片安全性、有效性的標(biāo)示性物質(zhì)，而中藥飲片通過炮制達(dá)到減毒增效的目的，因此中藥飲片炮制機(jī)制的研究是識別飲片Q-Marker的有效途徑，而Q-Marker的研究對中藥炮制機(jī)制的明晰也具有重要意義[37]。中藥炮制機(jī)制的研究應(yīng)當(dāng)充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥“整體觀”的角度出發(fā)，以建立基于Q-Marker的不同炮制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為落腳點(diǎn)，這對中藥飲片的炮制過程和臨床應(yīng)用也具有重要指導(dǎo)作用。將Q-Marker研究與炮制減毒增效相結(jié)合，能有效提高中藥飲片質(zhì)量研究的專屬性。

2.2.1 減毒 對于毒性中藥往往需經(jīng)炮制達(dá)到減輕毒性的目的后應(yīng)用于臨床?；谥兴庯嬈琎-Marker的研究思路，通過對飲片物質(zhì)基礎(chǔ)變化的研究，可初步對中藥炮制減毒機(jī)制進(jìn)行探究。烏頭通過炮制減輕毒性，對炮制前后的烏頭樣品進(jìn)行質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)水加熱處理后烏頭的主要毒性成分雙酯型生物堿發(fā)生轉(zhuǎn)換，其含量明顯降低[38-40]。這對烏頭飲片Q-Marker的預(yù)測識別及烏頭炮制機(jī)制明晰都有一定的參考價值。甘遂在醋制過程中二萜類成分與醋酸發(fā)生置換反應(yīng)生成?；?，使甘遂的水溶性成分含量降低，從而毒性降低達(dá)到減毒的目的，這對甘遂飲片安全性標(biāo)示物質(zhì)選擇提供了參考[41-42]。中藥炮制減毒是中藥炮制的主要目的之一，是保障中藥飲片臨床安全性的有效手段，也是中藥飲片Q-Marker識別的有效途徑。

2.2.2 增效 中藥飲片炮制增效物質(zhì)基礎(chǔ)研究對炮制機(jī)制明晰及飲片Q-Marker識別都具有一定的參考價值。對山茱萸黃酒加熱蒸制前后的樣品進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)其中的主要成分均發(fā)生了明顯的變化，5-羥甲基糠醛的含量明顯增加，炮制前后藥效的改變可能與這些成分的含量變化密切相關(guān)，是山茱萸炮制增效機(jī)制的一部分[43]，也為山茱萸Q-Marker的識別提供參考。中藥通過炮制增強(qiáng)藥效，而物質(zhì)基礎(chǔ)的變化是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵，也是標(biāo)示中藥飲片有效性的標(biāo)志物。

2.2.3 生熟異治 中藥通過炮制能改變藥性，擴(kuò)大藥物的使用范圍。在傳統(tǒng)中醫(yī)臨床中，“飲片入藥，生熟異治”。五味子的生品、酒制、醋制炮制品化學(xué)成分均有差異，臨床治療中也有所區(qū)分[44-45]。蘇聯(lián)麟等[46]通過UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)結(jié)合多元統(tǒng)計分析，快速篩選鑒別生、醋五味子中潛在的化學(xué)標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)五味子醋制前后的木脂素類等成分發(fā)生了顯著變化，識別得到五味子潛在的Q-Marker，也為五味子醋制保肝的效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)研究指明了方向?；凇吧飚愔巍钡闹兴庯嬈瑢傩訯-Marker研究，可為“生熟”飲片的質(zhì)量控制及不同藥效機(jī)制（異治）研究提供參考。

2.2.4 其他 中藥炮制不僅能起到減毒增效、改變藥物性味的作用，還能緩和藥性，產(chǎn)生新的藥效，不同的輔料也能產(chǎn)生改變藥性增強(qiáng)藥效的作用。中藥必須經(jīng)過炮制才能滿足中醫(yī)辨證施治、靈活用藥的要求。中藥炮制是保證臨床用藥安全有效的重要手段，Q-Marker的研究對中藥炮制機(jī)制的明晰及中藥飲片炮制過程的質(zhì)量控制都具有重要意義。

2.3 基于Q-Marker的中藥飲片質(zhì)量控制與評價

中藥飲片是成方制劑及臨床應(yīng)用的直接原材料，其Q-Marker的研究是實(shí)現(xiàn)飲片質(zhì)量控制、建立飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)。通過對Q-Marker的研究，可整體評價中藥飲片的真?zhèn)蝺?yōu)劣，可有效鑒別同一藥材的不同炮制品，同時可建立完善的中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[47]。郝敏等[48]基于Q-Marker，完善了莪術(shù)飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提供了評價與控制莪術(shù)飲片質(zhì)量的新思路。中藥飲片Q-Marker的提出，有利于完善飲片專屬性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立中藥飲片全程溯源及質(zhì)量控制體系。

2.4 中藥飲片Q-Marker研究存在的不足

作為連接藥材、制劑和臨床應(yīng)用的中間環(huán)節(jié)，中藥飲片的質(zhì)量控制至關(guān)重要。中藥飲片Q-Marker作為質(zhì)控指標(biāo)的最佳選擇，如何體現(xiàn)飲片的專屬性特點(diǎn)，如何有機(jī)結(jié)合炮制過程與飲片質(zhì)量控制，如何保證其臨床應(yīng)用安全有效，充分發(fā)揮科學(xué)研究與產(chǎn)業(yè)結(jié)合的作用，仍是一個不斷探索和完善的過程。

3 中藥飲片Q-Marker的研究策略

中藥飲片作為臨床處方用藥或中成藥生產(chǎn)的原料藥，在中藥全產(chǎn)業(yè)鏈中的地位不言而喻。隨著對中藥飲片質(zhì)量的控制需求不斷提高，中藥Q-Marker的提出及研究對中藥飲片質(zhì)量控制提供了行之有效的思路和策略。

隨著中藥Q-Marker的發(fā)展，逐漸形成了基于“五原則”的研究策略和思路[21,49-51]。中藥主要來源于植物、動物、礦物，通過一系列的加工炮制提取純化作用于人體后通過代謝轉(zhuǎn)化等發(fā)揮效應(yīng)，基于質(zhì)量傳遞與溯源的Q-Marker研究從整體系統(tǒng)的層面為中藥Q-Marker的識別和確定提供了切實(shí)可行的思路[52]。Q-Marker作為中藥質(zhì)量控制的標(biāo)示性物質(zhì)，必須保證其特有性和專屬性，通過動植物親緣關(guān)系及生物合成途徑研究，明晰其發(fā)揮藥效的主要次生代謝物，從而確定特有的質(zhì)量標(biāo)志性物質(zhì)[53-54]。中藥是應(yīng)用于臨床預(yù)防和治療疾病的藥物，中藥Q-Marker必須與中藥的功能屬性即藥性功效密切相關(guān)，反映中藥的安全性和有效性，才能真正標(biāo)示中藥的質(zhì)量[55]。中藥以復(fù)方形式應(yīng)用于臨床，基于復(fù)方配伍環(huán)境的Q-Marker研究更切合實(shí)際臨床應(yīng)用。Q-Marker的可測性是必然要求，是保證Q-Marker應(yīng)用于質(zhì)量控制的前提?！拔逶瓌t”全面完整地指明了中藥Q-Marker研究的路徑，中藥飲片作為連接中藥材與中藥生產(chǎn)應(yīng)用的中間環(huán)節(jié)，已有較廣泛的這方面研究，但仍缺乏專屬性的中藥飲片Q-Marker研究[56-57]。中藥飲片是中藥材經(jīng)過中藥炮制技術(shù)制備形成的臨床處方用藥，因此在“五原則”基礎(chǔ)之上，可基于中藥飲片的前端炮制過程及后端臨床應(yīng)用2個方面進(jìn)行中藥飲片Q-Marker的探索研究，見圖3。

3.1 基于炮制機(jī)制的飲片Q-Marker研究

中藥材必須經(jīng)過炮制制備成中藥飲片后才能應(yīng)用于臨床，因此，一方面中藥飲片的質(zhì)量與藥材質(zhì)量相關(guān)，一方面中藥炮制過程對中藥飲片的療效、安全性也至關(guān)重要[58-59]。炮制過程中化學(xué)物質(zhì)組成及含量的變化研究可能作為飲片Q-Marker研究的關(guān)鍵策略。

圖3 中藥飲片Q-Marker研究策略

通過對中藥化學(xué)成分、藥理作用研究進(jìn)行梳理，并基于植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性、傳統(tǒng)藥性、可入血化學(xué)成分、不同配伍中表達(dá)成分、新的藥效、不同儲存溫度化學(xué)成分含量變化等進(jìn)行中藥Q-Marker預(yù)測，初步明晰與中藥質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)[60-62]。在中藥Q-Marker研究基礎(chǔ)上，采用多種現(xiàn)代分析技術(shù)與研究方法，通過對炮制過程及炮制前后化學(xué)物質(zhì)組和生物效應(yīng)的變化分析飲片的Q-Marker，這對飲片炮制機(jī)制的明晰也具有重要意義。郝敏等[25]采用UPLC-Q/TOF-MS對生、醋莪術(shù)飲片化學(xué)物質(zhì)組及炮制前后的差異成分進(jìn)行辨識，通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析、代謝組學(xué)、抗肝纖維化機(jī)制研究、雙位點(diǎn)微透析技術(shù)及熒光示蹤檢測等，明確生、醋莪術(shù)飲片的藥效和歸經(jīng)相關(guān)的Q-Marker，建立基于Q-Marker的莪術(shù)飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以生、醋莪術(shù)為例，開展飲片專屬性的Q-Marker研究，為基于炮制過程研究中藥飲片Q-Marker提供了參考。孟祥龍等[63]采用HPLC法對生地黃、清蒸- 九蒸九曬熟地黃、酒蒸-九蒸九曬熟地黃的不同蒸曬次數(shù)樣品進(jìn)行多成分定量測定，結(jié)果表明炮制輔料黃酒對炮制品質(zhì)量存在顯著影響，炮制過程中炮制輔料及加工導(dǎo)致成分發(fā)生變化，影響飲片的質(zhì)量，從而產(chǎn)生不同的療效。從中可以發(fā)現(xiàn)炮制過程中輔料的作用、工藝的差別等均會對飲片質(zhì)量產(chǎn)生影響，這也是中藥飲片與中藥材的不同之處，因此結(jié)合炮制過程的飲片Q-Marker研究才是適用于飲片專屬性特征的質(zhì)量控制研究。但是，中藥飲片具有藥物的屬性，其與臨床應(yīng)用密不可分，不能脫離中醫(yī)理論來談中藥飲片的質(zhì)量控制。

3.2 基于臨床組方配伍的飲片Q-Marker研究

中藥飲片主要以復(fù)方制劑形式應(yīng)用于臨床，同種飲片在不同的復(fù)方配伍中發(fā)揮不同的療效，同種飲片的不同炮制品適用于不同治療目的的復(fù)方。中藥飲片根據(jù)臨床辨證論治的不同需求，組方配伍達(dá)到扶正或祛邪的目的，而且在病程的不同階段，靈活變法，因人而異，這是中醫(yī)藥治療疾病的一大優(yōu)勢?；谂R床組方配伍的Q-Marker研究更具臨床價值[64-66]，且符合中醫(yī)遣藥組方、辨證施治的原則，可作為飲片Q-Marker研究有效策略。

中藥飲片Q-Marker是中藥全過程質(zhì)量控制的重要組成部分，需要以系統(tǒng)整體觀念結(jié)合臨床組方應(yīng)用開展研究，對中藥復(fù)方的開發(fā)利用也具有積極意義。蔡楠等[67]基于中藥Q-Marker“五原則”即傳遞與溯源、特有性、有效性、復(fù)方配伍環(huán)境及可測性預(yù)測得到血必凈注射液的Q-Marker，這種基于中成藥飲片Q-Marker的識別，更具有現(xiàn)實(shí)意義。張鐵軍等[68]基于“性-效-物”三元關(guān)系對元胡止痛滴丸Q-Marker開展研究，通過化學(xué)物質(zhì)組、入血成分及其代謝產(chǎn)物、性味物質(zhì)基準(zhǔn)、藥效及作用機(jī)制、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、藥動學(xué)分析等，確定元胡止痛滴丸的Q-Marker，為其中飲片Q-Marker研究提供參考。中藥復(fù)方博大精深，成分復(fù)雜，從中抽絲剝繭，聚焦飲片，將中藥飲片Q-Marker的研究與臨床應(yīng)用有機(jī)結(jié)合仍需要開展巨量的工作。

以中藥飲片為基準(zhǔn)，聚焦于炮制機(jī)制和臨床組方2個方面，結(jié)合多種現(xiàn)代分析技術(shù)與方法，對飲片Q-Marker進(jìn)行綜合系統(tǒng)研究，以建立基于Q-Marker的中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。

4 結(jié)語與展望

中藥飲片作為中藥產(chǎn)業(yè)鏈的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，起承上啟下的作用。因此，飲片質(zhì)量是中藥有效性、安全性的關(guān)鍵因素，也是中醫(yī)藥長期良性發(fā)展的保障。目前，中藥飲片由于品種基原混亂、炮制方法不規(guī)范、缺乏專屬性標(biāo)準(zhǔn)等問題，建立專屬、完善的飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，全面提升飲片質(zhì)量控制水平刻不容緩。中藥Q-Marker自2016年被首次提出，受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注，因其具有“五原則”的特性，是進(jìn)行中藥質(zhì)量控制，建立完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的最佳選擇，對“藥材-飲片-成藥”的全過程控制具有較好的指導(dǎo)作用，對中藥全產(chǎn)業(yè)發(fā)展產(chǎn)生巨大影響。在中藥飲片方面，對飲片Q-Marker的識別、炮制機(jī)制及質(zhì)量控制與評價已取得一定的進(jìn)展，但仍缺乏對中藥飲片全面系統(tǒng)的研究。在Q-Marker“五原則”基礎(chǔ)之上，結(jié)合飲片炮制特色及臨床組方配伍應(yīng)用開展中藥飲片Q-Marker的研究，更能凸顯飲片的特征性，更切合臨床實(shí)際應(yīng)用，也更為聚焦中藥飲片。

中藥質(zhì)量研究是一個不斷探索和完善的過程，隨著分析技術(shù)的迅速發(fā)展以及多學(xué)科的交叉融合，中藥質(zhì)量評價研究有了全方面的進(jìn)步。中藥飲片處于中藥產(chǎn)業(yè)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但關(guān)于中藥飲片炮制機(jī)制研究、同種飲片不同炮制品的專屬性質(zhì)量控制等還存在諸多問題，需要對中藥飲片Q-Marker預(yù)測識別的基礎(chǔ)上進(jìn)行定性定量控制，實(shí)現(xiàn)對中藥飲片質(zhì)量真正的“量身定制”的評價。中藥飲片Q-Marker研究對促進(jìn)飲片質(zhì)量專屬性研究，完善飲片全過程質(zhì)量控制，保證飲片的安全、有效和質(zhì)量均一有重要意義，切實(shí)有效地提升了整體中藥飲片質(zhì)量評價水平，推進(jìn)了中醫(yī)藥的現(xiàn)代化、國際化、標(biāo)準(zhǔn)化的進(jìn)程。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research strategy on quality marker (Q-Marker) of traditional Chinese medicine decoction pieces

XUE Rong1, ZHANG Qian1, CHEN Peng1, QU Ling-yun1, QIN Yu-wen1, MEI Xi1, JI De1, ZHANG Wei1, 2, LI Lin1, MAO Chun-qin1, LU Tu-lin1

1.College of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China 2.College of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230012, China

In order to control the quality of Chinese herbal pieces which play a role of connecting the past and the future, as the intermediate link of traditional Chinese medicine (TCM) industry chain, the concept of quality marker (Q-Marker) reflecting the safety and effectiveness of TCM was applied to establish the quality control and evaluation system for traditional Chinese medicine decoction pieces.Q-Marker of TCM has been widely used in the study of Chinese medicinal materials and TCM preparation, but the specific research on the quality of traditional Chinese medicine decoction pieces is lacking.By summarizing the influence factors, the application of Q-Marker in the substance basis identification, medicinal effect, flavor and meridian tropism, processing mechanism and quality evaluation and control, the research strategy with processing mechanism and formulation composition as the key points was proposed, which is to provide theoretical foundation for Q-Marker and improve quality control level of traditional Chinese medicine decoction pieces.

traditional Chinese medicine decoction pieces; quality marker; material basis; quality control and evaluation; processing mechanism; clinical compatibility

R283；R284

A

0253 - 2670(2022)05 - 1285 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.05.001

2021-11-02

國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（2018YFC1707000）；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（82173975）

薛 蓉，女，博士研究生，主要從事中藥炮制及中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。E-mail: xuerong93@126.com

通信作者：陸兔林，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥炮制及中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。E-mail: ltl2021@njucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]