卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌的療效與安全評價

付呂平 劉衛(wèi)紅 楊晨 祁衛(wèi)華 崔芹玲 魏琦 張貴平 郭志遠

根據(jù)2018年的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2018年全球共有80余萬新發(fā)肝癌病例，中國肝癌發(fā)病例數(shù)占全球的46.71%，而5年生存率僅為10%左右[1]，是發(fā)病率及死亡率均較高的惡性腫瘤之一。肝癌常見的治療方式有手術(shù)、介入、消融、放療、化療、靶向治療等，雖然治療方式多種多樣，但留給晚期肝癌患者的選擇并不多。肝癌作為富血供腫瘤，多種抗血管生成藥物均取得了一定療效。其中甲磺酸阿帕替尼是抗VEGFR-2小分子靶向藥物，卡瑞利珠單抗作為國產(chǎn)抗PD-1抗體，在肝癌的治療上取得一定療效，兩者的聯(lián)合治療也已被列入指南推薦。本研究主要觀察卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療在晚期肝癌患者中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析2019年8月至2020年9月邯鄲市中心醫(yī)院的晚期原發(fā)性肝癌患者22例。本研究經(jīng)邯鄲市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)經(jīng)本院確診為肝癌晚期患者；(2)根據(jù)實體腫瘤的療效評價標準RECIST 1.1，有≥1個可測量病灶。排除標準：(1)既往接受過其他免疫治療藥物；(2)轉(zhuǎn)移性肝癌；(3)合并有嚴重內(nèi)科疾?。?4)對卡瑞利珠單抗和阿帕替尼過敏者；(5)隨訪時間少于1年的患者。

1.3 治療方法 所有患者給予卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，200 mg/瓶，和甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，250 mg×10片)聯(lián)合治療。甲磺酸阿帕替尼250 mg/次，1片/d，口服；卡瑞利珠單抗200 mg，靜脈滴注，21 d為1個療程，最少持續(xù)3個療程，1個療程治療后評估患者效果，3個月后隨訪。給藥過程中密切監(jiān)測并記錄藥物不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標 腫瘤療效評估根據(jù)RECIST 1.1標準，分別為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進展(PD)，病灶完全消失且良性結(jié)果維持 4 周以上為CR；腫瘤縮小一半以上且良性結(jié)果維持 4 周及以上為PR；腫瘤體積縮小<50%或增大<20%SD；腫瘤體積增大≥20%為PD。疾病緩解率(ORR)定義為CR+PR/總?cè)藬?shù)×100%，疾病控制率(DCR)定義為CR+PR+SD/總?cè)藬?shù)×100%。評估無進展生存期(PFS)和總體生存率(OS)，PFS定義為應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼開始至腫瘤進展或死亡的時間。不良反應(yīng)評估：記錄用藥期間高血壓、免疫性肺炎、皮膚毛細血管增生癥、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 隨訪 隨訪時間自首治日期至患者死亡或末次隨訪日期。隨訪方式包括門診復(fù)查、 再次入院、電話、信訪等。隨訪截止日期為2020年9月16日。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，Kaplan—Meier法計算PFS、OS，Log-rank檢驗進行單因素分析，多因素Cox回歸模型進行多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 22例晚期肝癌患者中，男患者13例，女9例；年齡43～78歲，其中≥60歲15例，<60歲7例；有乙肝病史者為21例，無乙肝病史者為1例；腫瘤直徑≤5 cm者5例，5～10 cm者12例，>10 cm者5例；Child-pugh分級：A級12例，B級10例；甲胎蛋白基線水平(AFP)≥400 μg/L 6例，<400 μg/L 16例；既往接受過局部治療者為12例，未接受過局部治療者為10例；有癌栓者為10例，無癌栓者為12例。見表1。

表1 患者基線資料

2.2 臨床療效

2.2.1 療效：患者均為接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療后1年，其中療效評價PR 6例，SD 6例，PD 10例；ORR為27.3%(6/22)，DCR為54.5%(12/22)。見表2。

表2 22例晚期肝癌患者聯(lián)合治療后的療效評價

2.2.2 生存曲線：22例患者的mPFS為 7.9個月，多數(shù)患者仍在隨訪中，中位生存時間尚未達到，繪制Kaplan-Meier 生存曲線。見圖1。

2.3 不良反應(yīng) 22例患者中有發(fā)生不良反應(yīng)20例，發(fā)生率90.9%；其中3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為59.1%(13/22)，包括高血壓3例、手足綜合征1例、乏力4例、皮膚毛細血管增生癥5例。因不良反應(yīng)減少藥量10例，無患者因毒性反應(yīng)停藥或死亡。

3 討論

近年來，靶向治療和免疫治療作為新興的癌癥治療方式，越來越受到重視?，F(xiàn)階段，已應(yīng)用在肝癌治療的免疫治療主要有免疫檢查點抑制劑、過繼細胞免疫治療、腫瘤疫苗等。免疫檢查點抑制劑通過解除免疫細胞與腫瘤細胞的受體配體結(jié)合，激活免疫細胞的免疫活性，從而達到殺傷腫瘤細胞的目的。在肝癌的免疫檢查點抑制劑中，主要靶點為程序性死亡受體 1(PD-1)/PD-L1 和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)。程序性死亡受體通過調(diào)節(jié)PD-1和PD-L1之間的相互作用，恢復(fù)淋巴細胞的活性，抑制腫瘤細胞的生長和增殖。程序性死亡受體在頭頸部腫瘤、淋巴瘤、黑色素瘤等癌種上，已有多項成熟的研究并獲批準[2,3]。

PD-1抑制劑通過抑制免疫檢查點通路中程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)，上調(diào)T細胞的生長和增殖，增強 T細胞對腫瘤細胞的識別，激活其攻擊和殺傷功能，通過調(diào)動人體自身的免疫功能實現(xiàn)抗腫瘤的作用[4,5]。多項研究均顯示，PD-1抑制劑在晚期肝癌的治療上起到較好的效果。其中CheckMate 040研究顯示，使用納武單抗治療的晚期肝癌患者ORR達20%[6]，KEYNOTE-224研究也顯示，帕博利珠單抗在晚期肝癌的ORR可達17%[7]。部分患者甚至可以達到長時間的疾病緩解狀態(tài)。并且相對于傳統(tǒng)治療，不良反應(yīng)少，且對肝功能的要求更低。因此，多項指南均批準PD-1抑制劑用于肝癌治療?？ㄈ鹄閱慰故菄a(chǎn)的PD-1抗體，該藥于2019年批準上市，是首個批準于肝癌治療的國產(chǎn)PD-1抑制劑[12]?？ㄈ鹄閱慰挂脖?019版國家肝癌診療規(guī)范納入推薦[13]，現(xiàn)已被批準治療的腫瘤有霍奇金淋巴瘤、晚期肝細胞癌、晚期食管鱗癌、非小細胞肺癌等[14，15]，并且都具有很好的療效。

靶向治療和免疫治療兩種治療方式的結(jié)合有較明確的理論基礎(chǔ)。腫瘤的靶向治療是在癌細胞的分子層面作用于細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抑癌基因、原癌基因等環(huán)節(jié)，從而逆轉(zhuǎn)癌細胞的生長。肝癌的靶向治療主要有血管生成抑制劑類和多激酶抑制劑類。眾所周知，原發(fā)性肝癌為富血供腫瘤，腫瘤細胞通過生成血管內(nèi)皮生長因子促進血管的生成，從而為腫瘤細胞的生長傳遞大量營養(yǎng)，大量新生血管也為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移制造了便利。血管生成抑制劑可以延緩甚至抑制腫瘤新生血管的生成，達到抑制腫瘤細胞生長的目的。肝癌的靶向治療雖然為晚期肝癌患者延長了生存時間，但其劣勢在于副作用大，有效率不夠高以及耐藥的問題。于是，多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用乃至多學(xué)科的參與才是晚期肝癌治療的新希望。有研究顯示，抗血管生成藥安羅替尼與免疫治療的聯(lián)用可改善腫瘤患者的預(yù)后[12]，但阿帕替尼與卡瑞利珠單抗的組合在肝癌患者的研究尚不多見。

免疫抑制劑對多種腫瘤都帶來了一定的效果，改善了患者的生存。但伴隨的免疫相關(guān)不良反應(yīng)也為治療帶來一定的隱患，通?？捎绊懚鄠€臟器，較嚴重的有免疫性心肌炎、免疫性肺炎等[13，14]。而皮膚毛細血管增生癥是卡瑞利珠單抗最常見的不良反應(yīng)之一，其主要影響皮膚真皮層的毛細血管，雖發(fā)病機制尚不明確，但有研究稱可能與血管生成促成劑和抑制劑之間的不平衡有關(guān)[15]。本研究中皮膚毛細血管增生癥發(fā)生率約為30%，且不影響患者生存質(zhì)量。高血壓也是免疫治療聯(lián)合靶向治療中常見的不良反應(yīng)之一。于是要求患者治療前監(jiān)測基礎(chǔ)血壓，治療過程中持續(xù)監(jiān)測血壓，若出現(xiàn)藥物不能控制的高血壓，需要減少聯(lián)合用藥劑量或者更換方案。

本研究初步顯示，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌的臨床療效好，不良反應(yīng)尚可耐受，是安全有效的方案。但本研究為回顧性研究，各組患者基線水平未完全匹配，且樣本量較少，治療時間短，仍需擴大樣本量深入研究。此外，大部分患者在截止隨訪時仍處于存活或者有效狀態(tài)，OS需進一步隨訪觀察。因此，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌的療效尚需要進一步證實。