胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分型和治療研究進(jìn)展

徐夢(mèng)嬌 廖應(yīng)英 孫澤群

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是源于肽能神經(jīng)元及各類(lèi)神級(jí)內(nèi)分泌細(xì)胞高度異質(zhì)性的腫瘤,能夠分泌肽類(lèi)激素、血管活性肽以及神經(jīng)胺等。1997至2012年，NENs的發(fā)病率增加了6倍多,局部和區(qū)域性NENs的發(fā)生率高于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的[1],各部位的NEN均有增加，尤其是胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G-NENs)，它占所有消化NENs的8.7%～23%。美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果[2],2012年NENs的發(fā)病率已增加到6.98/10萬(wàn)。2015年從癌癥登記處獲得的多國(guó)數(shù)據(jù),癌癥的患病率在歐洲為0.32/10 000，美國(guó)為0.17/10 000，在日本約為0.05/10 000[3]。WHO最新的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類(lèi)[4]是從分化好的NETs到分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECs)或混合腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANECs),分化好的G-NETs又分Ⅰ～Ⅲ型,除了3種傳統(tǒng)的亞型外，可能還存在與高胃酸血癥和高胃泌素血癥相關(guān)的病例。每種類(lèi)型之間有流行病學(xué)、病理生理學(xué)、內(nèi)鏡和組織學(xué)等各方面差異，影響預(yù)后、治療和隨訪，強(qiáng)調(diào)了高胃泌素血癥在其中的作用及圍繞其治療方面的進(jìn)展。概述了G-NETs在全世界的研究現(xiàn)狀，闡述了目前公認(rèn)的治療方法便于進(jìn)行參考交流。

1 G-NENs臨床分型

臨床分型對(duì)于G-NENs的治療和預(yù)后尤為重要,關(guān)于G-NENs分型的界定爭(zhēng)議不斷，ENETS指南共識(shí)多版本間存在爭(zhēng)議[5-8],指南明確了分化良好的G-NETs分型,分化差，惡性度高的G-NEC的單獨(dú)列出,G-NEC不再列為G-NETs Ⅳ型，國(guó)內(nèi)G-NENs沿用新版的WHO三型分類(lèi)法不再使用4型分類(lèi)法,3個(gè)亞型的臨床特征、病理生理、侵襲性和預(yù)后各異。

與其他消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不同,G-NENs根據(jù)發(fā)生原因及分化程度有其特有的臨床分類(lèi)分型。Ⅰ型G-NETs約占G-NETs總數(shù)的80%～90%,多見(jiàn)于女性,是G-NETs中最多見(jiàn)的[6]。血清胃泌素水平升高,主要與自身免疫性萎縮性胃炎有關(guān)(type A-chronic atrophic gastritis,CAG)，CAG導(dǎo)致胃酸血癥，負(fù)反饋?zhàn)饔糜谖父]G細(xì)胞增生，導(dǎo)致高胃泌素血癥，刺激胃體、胃底部的腸嗜絡(luò)樣細(xì)胞(entero chromaffinlik cell，ECL)異型增生。病理分級(jí)多為Gl、G2,分化好,惡性程度不高,多數(shù)會(huì)有復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移罕見(jiàn),預(yù)后相對(duì)較好。Ⅱ型G-NETs較為少見(jiàn),約占G-NETs的5%～6%,與發(fā)生在胰腺和十二指腸的G細(xì)胞瘤胃泌素瘤和1型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN-1)相關(guān),表現(xiàn)為高胃酸血癥,高胃泌素血癥介導(dǎo)ECL細(xì)胞異質(zhì)增生，表現(xiàn)為反復(fù)難治的消化道潰瘍,即卓艾綜合征(Zollinger-Ellison syndrome,ZES)[9,10]。表現(xiàn)為胃內(nèi)多發(fā)的小(1～2 cm)息肉樣病變。

Ⅱ型G-NETs產(chǎn)生的高胃泌素血癥通常與(MEN1-ZES)相關(guān)，很少偶發(fā)ZES，MEN1-ZES是基因突變或缺失,相關(guān)的 Menin蛋白的低表達(dá)形成G-NET[11]，在G-NETs 中散發(fā)性ZES的是1%，MEN1-ZES約13%～43%。ZES發(fā)病率較低,發(fā)病率約(0.1～0.3)/100 000,我國(guó)相比國(guó)外發(fā)病率稍高[12,13]。ZES易造成誤診和漏診，從發(fā)現(xiàn)到確診一般>5年[10]。胃泌素瘤半數(shù)以上為惡性，能遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至胸膜、肺、皮膚和脾多部位稱異位胃泌素。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，腫瘤直徑>2 cm和年齡>40歲明顯增加轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[14]。

Ⅲ型G-NETs機(jī)制尚不清楚,血清胃泌素水平和胃酸分泌正常。內(nèi)鏡見(jiàn)較大單發(fā)的病變,發(fā)現(xiàn)時(shí)病灶直徑常>2 cm,同時(shí)腫瘤侵犯固有肌層,是否發(fā)生轉(zhuǎn)移目前研究尚未明確。病理分級(jí)有G2、G3,相對(duì)Ⅰ型和Ⅱ型G-NETs更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)后差,研究表明5年生存率低于50%，局部轉(zhuǎn)移者5年生存率為29.9%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者僅為10%[15]。

2 病理與組織學(xué)分級(jí)

2019年WHO在消化系統(tǒng)胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中更新了NEN的分類(lèi)分級(jí)和命名[4]，這與2010年WHO結(jié)合歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)(ENETS)提出的對(duì)GEP-NETs的病理分級(jí)相比,NEC不再分級(jí),僅分為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)兩亞型,在高分化組中新增NET G3這一分級(jí)[4],也適用G-NENs。

在2010年WHO對(duì)G-NENs組織學(xué)進(jìn)行分級(jí),根據(jù)核分裂象升高和“Ki-67增殖指數(shù)”兩項(xiàng)組織學(xué)指標(biāo)[16,17],同時(shí)了解腫瘤的惡性侵襲程度。G-NETs分級(jí)為高分化G-NETs、G-NECs，生物學(xué)表現(xiàn)類(lèi)似腺癌和MiNENs(混合型神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，原為 MANEC),NEC和MANEC區(qū)別在于NEC和腺癌的組成比不同,在NEC的占比>70%時(shí)被稱為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，當(dāng) NEC占比在30%～70%時(shí)稱為MANEC[4]。我國(guó)主要以Ki-67增殖指數(shù)分級(jí),按G-NEN的增殖活性分為G1～3級(jí)。高分化、低分級(jí)的G1(Ki-67增殖指數(shù)<3%,核分裂象<2個(gè)/2 mm2)；中分化的G2(Ki-67增殖指數(shù)3%～20%,核分裂象2～20個(gè)/2 mm2)；分化差、高級(jí)別的G3(Ki-6增殖指數(shù)>20%,核分裂象>20個(gè)/2 mm2)，G3分級(jí)也包括分化良好的G3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET),Ki-67增殖指數(shù)20%～50%和分化差的G3神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC),Ki-67增殖指數(shù)>50%[16,18],更高級(jí)別的腫瘤更可能伴有更多的血管侵犯、轉(zhuǎn)移和黏膜肌層侵犯。

3 G-NENs的臨床分期

美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)的分期指南已經(jīng)成為癌癥患者分期、確定最佳治療和預(yù)后的基準(zhǔn)[19,20]。分化好的G-NETs采用WHO新發(fā)布的AJCC 第八版G-NENs TNM臨床分期[19],分化差的G-NEC類(lèi)似胃腺癌，依據(jù)胃癌TNM分期。G-NEC的T分期僅依據(jù)胃壁浸潤(rùn)深度(無(wú)論腫瘤的大小直徑)，G-NEC T1腫瘤侵犯黏層或黏膜下層， G-NEC T2腫瘤侵及肌層，N分期根據(jù)淋巴轉(zhuǎn)移數(shù)目劃分,M分期對(duì)于G-NEC僅分為有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M0和M；對(duì)于G-NETs 的T分期依據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度和腫瘤大小，G-NETs T1的腫瘤侵犯黏膜或黏膜下層且腫瘤直徑≤1 cm，>1 cm為 T2,N分期卻很簡(jiǎn)單,只是關(guān)注是否有淋巴轉(zhuǎn)移N0和N1，M分期考慮肝內(nèi)肝外是否轉(zhuǎn)移，以及肝外有幾處病灶。

4 G-NENs的治療

G-NENs根據(jù)分型不同,腫瘤的大小、數(shù)目、腫瘤侵犯程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均影響著治療方案的選擇和預(yù)后。胃泌素在調(diào)節(jié)胃組織重塑和細(xì)胞遷移中也發(fā)揮著核心作用,Ⅰ、Ⅱ型G-NETs均為胃泌素依賴,通過(guò)控制高胃泌素血癥來(lái)治療,Ⅲ型G-NETs按照局部加上全身綜合治療,目前G-NETs主要以內(nèi)鏡下切除和手術(shù)治療,不能手術(shù)需輔化療、靶向治療、免疫治療甚至中藥治療,術(shù)后患者也應(yīng)對(duì)病情綜合評(píng)估從而行個(gè)體化的治療,以提高生存率。

5 內(nèi)鏡下治療

內(nèi)鏡治療作為局限G-NETs的首選治療，多數(shù)情況下，G-NENs是偶然在上消化道內(nèi)窺鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型G-NETs患者內(nèi)鏡下見(jiàn)多發(fā)息肉樣隆起,當(dāng)病灶直徑<1 cm,根據(jù)ENETS指南共識(shí)推薦內(nèi)鏡下切除及隨訪[21,22]。當(dāng)病灶直徑≥1 cm可先行超聲內(nèi)鏡檢查(EUS)，不僅能夠精確腫瘤的大小，還能排除是否存在固有肌層的腫瘤浸潤(rùn)和腫大的區(qū)域淋巴結(jié),未侵及固有肌層情況下選擇內(nèi)鏡下治療(EMR和ESD)。內(nèi)鏡下早期診斷和治療正在穩(wěn)步發(fā)展，但關(guān)于內(nèi)鏡下治療的長(zhǎng)期療效以及包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)在內(nèi)的手術(shù)方式的臨床療效差異的研究尚不充分,我們關(guān)注內(nèi)鏡下治療長(zhǎng)期療效的差異,2021年Noh等[22]的研究回顧性分析了62例內(nèi)鏡下黏膜切除(EMR)和41例內(nèi)鏡下黏膜下剝離(ESD)總共103例114個(gè)病灶的患者,EMR組和ESD組全切除率分別為91.5%和97.7%。ESD組明顯高于EMR組,中位隨訪期間63個(gè)月，EMR組和ESD組的局部復(fù)發(fā)率分別為6.5%和2.4%，以上表明直徑<2 cm的G-NETs在病變局限于黏膜及黏膜下層的內(nèi)鏡治療下遠(yuǎn)期療效良好，是一種安全有效的治療策略。ESD和EMR相比更適合行完全切除，盡管內(nèi)鏡下治療安全精準(zhǔn)有效，但術(shù)后復(fù)發(fā)嚴(yán)重，不容忽視，Merola等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究,Ⅰ型G-NETs行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(ESD/EMR)術(shù)后的復(fù)發(fā)率約為60%,中位復(fù)發(fā)時(shí)間約為2年。針對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的Ⅰ型G-NETs，通過(guò)控制胃泌素分泌進(jìn)行治療，采取藥物甚至手術(shù)治療達(dá)到改善患者生存預(yù)后的目的。

6 手術(shù)治療

Ⅰ、Ⅱ型為胃泌素依賴性的G-NETs,能通過(guò)切除產(chǎn)生胃泌素的胃竇G細(xì)胞,包括Ⅰ型G-NETs和原發(fā)于胃竇G細(xì)胞的Ⅱ型G-NETs，胃竇切除后患者短期內(nèi)癥狀部分緩解,但易復(fù)發(fā)[24];局部胃竇切除并不能徹底清除可疑G細(xì)胞,有研究表明長(zhǎng)期暴露質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPIs)治療之下也會(huì)繼發(fā)高胃泌素血癥引起類(lèi)似癥狀[25],胃泌素分泌可能并非胃竇，因此在Ⅱ型G-NETs的治療效果意義不大,實(shí)際上由于胃竇切除術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重對(duì)患者預(yù)后影響較大，因此使用胃竇切除仍需考慮[24]。

由于Ⅰ型G-NETs患者中應(yīng)用機(jī)會(huì)較少。如若必要手術(shù)要根據(jù)腫瘤的浸潤(rùn)程度和淋巴轉(zhuǎn)移選擇腫瘤局部切除、胃部分切除或全胃切除加淋巴結(jié)清掃等[26]。Ⅱ型G-NETs的胃泌素分泌可能無(wú)法明確病因時(shí)選擇全胃切除,手術(shù)切除高胃泌素作用的器官也是一種方法[27]；Ⅱ型G-NETs與胃泌素瘤(MEN-1)相關(guān),胃泌素瘤異位發(fā)生于十二指腸和(或)胰腺，MEN-1相關(guān)僅發(fā)生在十二指腸，根據(jù)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)/北美腫瘤協(xié)會(huì)(ENETS/NANETS)的指南建議治療原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶[28-30],根據(jù)原發(fā)部位選擇胃部分切除術(shù)或全胃切除術(shù)伴淋巴結(jié)清掃，在治療原發(fā)病灶后腫瘤就會(huì)消退,若合并肝轉(zhuǎn)移首選SSA基礎(chǔ)治療[31]。若發(fā)生轉(zhuǎn)移,但評(píng)估后可完全切除，需要行原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移處的病灶切除術(shù)；合并肝轉(zhuǎn)移,手術(shù)不再作為首選治療方式[26],首選SSA 治療，疾病進(jìn)展聯(lián)合依維莫司為基礎(chǔ)化療還有哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑等靶向治療、肽受體放射性核素治療(PRRT)等。

非手術(shù)治療有質(zhì)子泵抑制劑、生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、靶向治療、化療藥物、肽類(lèi)受體的放射性核素治療等。

7 PPIs

PPIs仍是臨床上改善癥狀，治療ZES的首選藥物。2型G-NETs屬于胃泌素依賴性的腫瘤,反復(fù)出現(xiàn)難治性的消化性潰瘍(ZES)。研究納入2名因GERD長(zhǎng)期服用PPI的患者,內(nèi)鏡下檢查均為分化良好的G-NET,鏡下見(jiàn)胃黏膜扁平,活檢無(wú)萎縮性胃炎的征象，2例均有正常的壁細(xì)胞存在，卻存在ECL細(xì)胞增生,其中1例患者經(jīng)內(nèi)鏡下切除腫瘤。停用PPI治療后發(fā)現(xiàn)另1例患者腫瘤自行消退，同時(shí)患者的ECL細(xì)胞均增生消退。未經(jīng)切除病例的血清胃泌素和CgA在PPI時(shí)升高，停用后恢復(fù)正常。切除病例中，我們僅在治療后檢測(cè)血清,血清指標(biāo)均正常[32]。這些病例表明長(zhǎng)時(shí)間暴露于PPI治療后抑制胃酸分泌,繼發(fā)引起高胃泌素血癥[25]，研究者認(rèn)同類(lèi)似的方式導(dǎo)致胃類(lèi)癌,是腸嗜鉻細(xì)胞樣過(guò)度增生引起的G-NEN[32,33],關(guān)于此研究?jī)H有小樣本病例報(bào)告,毫無(wú)疑問(wèn)也會(huì)遭到多數(shù)權(quán)威人士的爭(zhēng)論,因此關(guān)于臨床上使用PPIs治療存在很大爭(zhēng)議；然而,原有部位的高胃泌素血癥,出現(xiàn)有并發(fā)癥,如較大潰瘍、消化道出血等時(shí)，PPIs作為基礎(chǔ)用藥，病情重時(shí)甚至超出常規(guī)劑量，根據(jù)指南要求患者服藥前胃酸控制水平<10 mmol/L臨床上療效很好的奧美拉唑，推薦起始劑量60 mg,1次/d，根據(jù)具體胃酸水平可采用奧美拉唑加量，甚至加倍。

8 生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 (somatostatin analogues，SSA)

與大劑量PPIs僅低胃酸分泌，卻不能控制腸嗜鉻樣(ECL)細(xì)胞增生不同,SSA具有抑制胃泌素分泌、抑制腫瘤增殖的雙重作用[31,34],使腫瘤退縮、減少?gòu)?fù)發(fā)。隨訪中發(fā)現(xiàn),SSAs選擇性地作用于多發(fā)、無(wú)法切除、易復(fù)發(fā)的Ⅰ型G-NETs。特別易與Ⅰ型G-NETs生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，雖然親和力高，耐受性好但并非適用于所有早期患者。Ⅰ、Ⅱ型為胃泌素依賴性的,長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(LAR)能從病因上控制高胃泌素血癥，LAR還對(duì)奧曲肽掃描陽(yáng)性、類(lèi)癌綜合征、出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的G-NETs效果好。在Ⅰ型G-NETs(CAG相關(guān))和Ⅱ型G-NETs(ZES相關(guān))中使用奧曲肽(octreotide)和蘭瑞肽(lanreotide)，臨床推薦的兩種長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物與SSTR2、SSTR5兩種受體(為長(zhǎng)效SSA的治療靶點(diǎn)，抑制腫瘤增值,減少腫瘤負(fù)擔(dān))，特異結(jié)合后能抑制胃泌素的分泌,改變對(duì)ECL細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)作用，改變ECL細(xì)胞異型增生，減少?gòu)?fù)發(fā)。在50%～100%的胃泌素瘤中會(huì)減少或胃泌素正常[35]。

PROMID推進(jìn)了奧曲肽LAR在NETs治療中的應(yīng)用,該研究納入85例未治療的高分化的，不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性NETs，治療6個(gè)月后，奧曲肽LAR組疾病穩(wěn)定率66.7%相比對(duì)照組為37.2%,奧曲肽LAR組的腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to tumor progression,TTP)比對(duì)照更高(14.3個(gè)月vs 6個(gè)月;HR =0.34);研究的結(jié)果均證實(shí)了SSAs的抗腫瘤作用，但奧曲肽LAR對(duì)總生存率的作用尚不明[36]；CLARINET研究包括204例未接受治療的晚期良好或中度分化(Ki-67﹤10%)的無(wú)功能GEP-NETs，分為lanreotide 組(120 mg/4周)和安慰劑，連續(xù)治療96周,lanreotide ATG的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)未達(dá)到，而安慰劑組為18個(gè)月(HR = 0.47)；24個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展生存率(lanreotide組為65.1%,安慰劑組為33.0%)[37]。以上可知在接受lanreotide治療96周后有65.1%處于進(jìn)展期GEP-NETs患者PFS可達(dá)24個(gè)月。以上的研究結(jié)果均證實(shí)了奧曲肽與蘭瑞肽的抗腫瘤增殖作用,并對(duì)NETs的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)會(huì)產(chǎn)生的積極影響,奧曲肽和蘭瑞肽二者間無(wú)明顯的療效差異,奧曲肽LAR能延長(zhǎng)PFS,改善患者預(yù)后,提高生存質(zhì)量,延長(zhǎng)奧曲肽LAR使用時(shí)間可延緩病情發(fā)展，具體治療周期尚缺乏具體的臨床研究[31]。

使用LAR患者血清胃泌素,血漿CgA水平下降,但停藥后病情可能再次復(fù)發(fā)或進(jìn)展。一般來(lái)說(shuō)SSA治療的耐受性較好，除了會(huì)出現(xiàn)短暫的胃腸道不良反應(yīng)(腹瀉、腹部不適、腸胃脹氣)，還有研究指出偶有膽石癥[38]。Massironi等[38]納入12例復(fù)發(fā)性Ⅰ型G-NENs患者均給予長(zhǎng)效SSAs(奧曲肽LAR 30 mg/2例，lanreotide 120 mg/10例)，中位時(shí)間為12個(gè)月,僅有1例患者出現(xiàn)無(wú)癥狀的膽石癥；治療后所有患者中位血漿胃泌素水平均從802 pg/ml顯著降至299 pg/ml,中位CgA水平也下降，從33 U/L至15.6 U/L。停用SSAs 治療6個(gè)月后，胃泌素和CgA水平上升,分別為399 pg/ml和23 U/L,與對(duì)照組相比無(wú)明顯增加；研究發(fā)現(xiàn)干擾素α與SSA的療效相似,但由于其毒性反應(yīng)用于二線治療[39]，作為難治性SSA患者的附加治療,但目前缺乏足夠的前瞻性數(shù)據(jù)支持這種方法。

類(lèi)癌綜合征在G-NETs中很少見(jiàn)，臨床表現(xiàn)不典型，僅表現(xiàn)為組胺分泌所致的紅腫。對(duì)于難治性病例，低劑量生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(奧曲肽或lanreotide)和α干擾素可實(shí)現(xiàn)癥狀控制[40]。

9 分子靶向治療

哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)靶點(diǎn)是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt)/mTOR信號(hào)通路的一部分。PI3K/Akt/mTOR在NETs的發(fā)生中有很關(guān)鍵作用，mTOR和血管生成抑制劑能阻止NETs中的血管生成,臨床上第一代mTOR抑制劑依維莫司在晚期NETs中彰顯了其生存獲益,舒尼替尼(Sunitinib)是一種靶向VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑，ESMO指南中已將Sunitinib作為對(duì)于P-NETs的治療推薦[41]，已被證明可以提高晚期P-NETs的無(wú)進(jìn)展生存率。在G-NENs的治療中均缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù)。雷莫蘆(Ramucirumab RAM)是一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2(VEGFR2)的單克隆抗體。一項(xiàng)回顧性研究納入17例接受RAM單抗聯(lián)合化療的患者,有效率59%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(7.7 vs 1.8 vs 3.3個(gè)月)和中位總生存期(16.1 vs 8.6 vs 9.6個(gè)月),其中PFS和OS明顯延長(zhǎng),并無(wú)不良事件發(fā)生。可知RAM對(duì)晚期G-NEC有效。目前新藥索凡替尼在胃腸道腫瘤中顯示出了良好的療效，特別是對(duì)Ⅲ型 G-NETs進(jìn)展期，該藥靶點(diǎn)于VEGR1/2/3、FGFR1和CSF-1R,主要抗腫瘤血管生成與限制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸雙重機(jī)制[42],達(dá)到阻斷腫瘤生長(zhǎng)藥物。若疾病進(jìn)展，還能聯(lián)合化療及SSA配合治療，同時(shí)還能提高耐受性。

10 胃泌素/CCK-2受體拮抗劑

新藥Netazepide (YF476)是一種強(qiáng)效、高選擇性和口服活性的胃泌素/CCK-2受體拮抗劑,耐受良好,不良反應(yīng)少,可削弱胃泌素血癥，抑制ECL細(xì)胞的增生,使腫瘤消退甚至消除[43]。2020年Lloyd等[44]的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用netazepide (YF476)治療1年后可根除部分Ⅰ型G-NETs。長(zhǎng)期應(yīng)用Netazepide病灶會(huì)縮小，停藥易復(fù)發(fā),但暫無(wú)具體的臨床研究證實(shí),針對(duì)復(fù)發(fā)的患者研究指出給予中藥治療可延長(zhǎng)Ⅰ型G-NEN復(fù)發(fā)時(shí)間,降低復(fù)發(fā)率,中藥聯(lián)合SSA能延長(zhǎng)晚期患者的疾病進(jìn)展時(shí)間,伴有的消化道的癥狀可以改善，目前仍有爭(zhēng)議，應(yīng)用較少。

11 化療

化療對(duì)分化差的G-NEC來(lái)說(shuō)意義重大,對(duì)分化好的G-NETs等化療效果不明顯,僅15%的有效率,局限期病灶的建議行R0根治性手術(shù),術(shù)后輔助化療(鉑類(lèi)為主),也有學(xué)者建議術(shù)前新輔助化療。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)指南將依托泊苷+順鉑(EP)和伊立替康+順鉑(IP)均被推薦為晚期胃腸胰腺NEC的一線治療方案[45]。許多G-NECs的治療指南是基于小細(xì)胞肺癌的研究[46],關(guān)于G-NECs的適用性仍需探究。氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑和替莫唑胺等方案作為二線治療。EP方案緩解率可達(dá)30%，中位生存期約為1年，國(guó)外的一項(xiàng)回顧性研究表明，EP方案化療的有效率為75%，OS為22個(gè)月,PFS為7個(gè)月，但化療療效有限[47]；以上研究都顯示EP方案療效顯著。但輔助化療并非都適用,關(guān)于可切除G-NECs或混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(G-MANECs)患者輔助化療是否提高生存率。中國(guó)的一項(xiàng)研究納入了2004年至2016年804例可切除G-NECs或G-MANECs患者，其中490例(60%)接受了輔助化療,結(jié)果化療組與未化療組的OS相似;G-NECs患者中，氟尿嘧啶(5-Fu)化療組和非5-Fu化療組的生存期與非化療組相似。同樣，依托泊苷+順鉑或伊立替康+順鉑與G-NECs患者的OS改善無(wú)關(guān)；G-MANECs患者中，非5-Fu化療組OS較非化療組OS較差;使用鉑基化療時(shí)，G-MANECs患者的OS沒(méi)有改善[48]。以上可知手術(shù)切除的G-NECs或G-MANEC患者接受輔助化療并沒(méi)有生存獲益。

筆者所見(jiàn)只有兩項(xiàng)研究報(bào)道了輔助化療對(duì)G-NECs和G-MANECs的益處，均為小樣本量的單中心研究。而新輔助化療有研究證明可顯著改善患者總體生存率,甚至在局部晚期NEC和MANEC患者中,新輔助化療(NAC)也是有效的,2020年Ma等[49]在CAMS腫瘤醫(yī)院納入的69例患者中的研究顯示,與新輔助化療比起,手術(shù)組有更好的總體生存率，術(shù)前新輔助化療可顯著改善總體生存率，關(guān)于其有效性更多前瞻性試驗(yàn)有待進(jìn)一步研究。

12 肽類(lèi)受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)

NETs具有生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)的特性，就能利用SSAs標(biāo)記放射性同位素有釔90(90Y)和镥177(177Lu)進(jìn)行治療。臨床上對(duì)類(lèi)癌綜合征、SSR顯像陽(yáng)性的肝多發(fā)轉(zhuǎn)移不能手術(shù)者行放射性核素治療還用于進(jìn)展期分化良好G-NETs,采取其他方法多次治療均不能改善病情者。使用時(shí)要注意保護(hù)腎臟，能改善預(yù)后，研究顯示有效率約20%，治療的反應(yīng)率為10%～40%[6,8]。另外，有小樣本的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于局部晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)展的患者,在SSTR表達(dá)較高的NEC中PRRT也有起到作用[50]，但樣本量少仍需進(jìn)一步研究。

13 免疫治療

目前在肝轉(zhuǎn)移的免疫治療研究中發(fā)現(xiàn)PD-1在GEP-NENs患者表達(dá)率為1%～16%，PD-L1為8%～14%,均與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，PD-1陽(yáng)性的患者預(yù)后不佳[51]，有研究顯示PD-L1表達(dá)率超過(guò)≥50%的患者有更有從免疫治療中獲益的[56],PD-1/PD-L1 抑制劑目前已在SLCL中獲益,G-NECs的輔助化療是基于SCLC的研究,G-NEC在未來(lái)探索免疫治療會(huì)是一個(gè)新的研究方向。

G-NETs的治療和預(yù)后取決于腫瘤的分級(jí)和分期。未經(jīng)治療的Ⅰ型G-NETs通常也有良好的預(yù)后，其疾病特異性生存率為100%[57]。Ⅱ型G-NETs和Ⅰ型相似，通常發(fā)現(xiàn)早,預(yù)后好。然而，源于MEN-1和ZES的一系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性疾病的患者死因卻是其他NET，最常見(jiàn)胰腺或胸腺等病變。因此，限制其預(yù)后的原因在于它們是否發(fā)展為轉(zhuǎn)移性胰腺或胸腺。對(duì)于具有多個(gè)潛在轉(zhuǎn)移原發(fā)灶的MEN-1患者無(wú)法確定肝轉(zhuǎn)移的實(shí)際來(lái)源。Ⅲ型腫瘤的預(yù)后與胃腺癌相似，這強(qiáng)調(diào)了測(cè)量所有類(lèi)胃癌患者胃泌素水平的重要性，以便通過(guò)類(lèi)型區(qū)分預(yù)后，強(qiáng)調(diào)我們不能遺漏對(duì)ZES和類(lèi)癌綜合征的診斷。目前還沒(méi)有有效的標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)G-NENs患者預(yù)后，關(guān)于新分類(lèi)系統(tǒng)與預(yù)后的相關(guān)性也待進(jìn)一步研究。