β受體阻滯劑在膿毒癥及膿毒癥休克中的應(yīng)用研究進(jìn)展

吳穎越 李燕

膿毒癥被定義為一種宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的多器官功能障礙的綜合征。膿毒癥休克是膿毒癥的一個亞型，其循環(huán)、細(xì)胞和代謝異常嚴(yán)重到足以增加死亡率[1]。有部分研究顯示膿毒癥患者中有50%以上可能合并心肌損害，主要為心肌舒張功能障礙[2，3]。膿毒性休克病情進(jìn)展迅速，盡管經(jīng)過積極治療，但病死率仍較高，自主神經(jīng)功能障礙和心動過速與膿毒癥休克預(yù)后不佳有關(guān)，死亡率>70%[4，5]。大量報道示β受體阻滯劑在調(diào)節(jié)血流動力學(xué)、代謝及免疫功能等方面可以發(fā)揮重要作用，在膿毒癥及膿毒癥休克早期運(yùn)用β受體阻滯劑可以減慢心率、減少死亡率，改善預(yù)后。阻斷β3腎上腺素能受體可通過維持心臟能量代謝和線粒體生物合成改善心功能和死亡率。β3腎上腺素能受體可能是治療膿毒癥相關(guān)性心力衰竭的代謝靶點(diǎn)[6，7]。本文從β受體阻滯劑的作用機(jī)制、效果等方面論述其在膿毒癥及膿毒癥休克的應(yīng)用進(jìn)展。

1 膿毒癥及膿毒癥休克對重要臟器的影響

1.1 對心臟的影響 膿毒癥進(jìn)展迅速，盡管其致病機(jī)制尚不完全清楚，但會導(dǎo)致全身各個器官功能受損，尤其是心臟功能最容易被損傷，并且這個損傷過程與多種細(xì)胞因子相關(guān)[8]。有研究提出，在膿毒癥患者中50%以上會出現(xiàn)膿毒癥誘導(dǎo)的舒張性心功能障礙[2]，是預(yù)測患者死亡的獨(dú)立危險因素。膿毒癥誘導(dǎo)的心舒張功能障礙，不能提供充足的氧氣及代謝底物以滿足機(jī)體組織需求[2]。

膿毒癥及膿毒癥性休克狀態(tài)下，一方面，機(jī)體可能產(chǎn)生大量的兒茶酚胺，導(dǎo)致心動過速，加大心肌耗氧量，同時心率快致舒張充盈時間縮短，可能影響冠狀動脈的灌注，這些可進(jìn)一步致心肌功能失調(diào)，最終患者的臨床預(yù)后較差[9]。另一方面，對于膿毒癥及膿毒癥休克患者，在治療過程中，可能導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)去甲腎上腺素或腎上腺素的濃度增加，腎上腺素會加強(qiáng)兒茶酚胺對心臟的毒性作用，可能會致心肌損害，加重病情或影響預(yù)后。

1.2 對腎臟的影響 急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是膿毒癥常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，在ICU膿毒癥患者出現(xiàn)AKI的可能性，明顯高于其他原因。隨著對膿毒癥的深入研究，現(xiàn)在部分研究者支持其發(fā)病機(jī)制是由于出現(xiàn)免疫系統(tǒng)失調(diào)、過度炎癥和凝血功能紊亂之間的復(fù)雜相互作用，導(dǎo)致微血管功能障礙、內(nèi)皮損傷、白細(xì)胞/血小板激活并形成微血栓、上皮小管細(xì)胞損傷和功能障礙而引起的腎臟損傷[10]。

1.3 對腦的影響 膿毒癥及膿毒癥休克的病情進(jìn)展過程中，膿毒癥腦病是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一，有研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥腦病與重癥監(jiān)護(hù)病房高死亡率密切相關(guān)[11]。目前認(rèn)為膿毒癥引發(fā)膿毒癥腦病的可能原因是：(1)膿毒癥期間會有大量的炎性因子釋放，可能產(chǎn)生大量的脂多糖、誘導(dǎo)大腦炎性的一氧化氮、活性氧、腫瘤壞死因子α等炎性介質(zhì)釋放，在這個炎性反應(yīng)過程中造成膿毒癥腦病；(2)大量的炎性介質(zhì)釋放，可能會破壞血腦屏障，推測可能會導(dǎo)致膿毒癥腦??；(3)膿毒癥和膿毒癥休克患者可能出現(xiàn)低血壓、組織循環(huán)灌注不足，由此導(dǎo)致腦灌注不足，腦部缺血，最終發(fā)展為膿毒癥腦病。

2 β受體阻滯劑對心血管系統(tǒng)的影響

膿毒癥及膿毒癥性休克時，機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，同時也可能會出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，耗氧量會相應(yīng)地增加，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)會過度興奮，大量兒茶酚胺被釋放入血，會致心率增加，心輸出量增加，以便增加氧供，血流動力學(xué)表現(xiàn)為高排低阻[12]。β受體阻滯劑可以對兒茶酚胺介導(dǎo)的心臟毒性作用起到抑制效果，可以減慢心率，延長舒張期充盈時間，減少心肌耗氧量[13]，同時增加機(jī)體對兒茶酚胺的敏感性，對心臟起到保護(hù)作用和抗炎作用，降低病死率，改善預(yù)后[12]。

李盼等[8]研究報道了艾司洛爾通過阻斷 NOD 樣受體蛋白 3[nucleotide-binding domain(NOD)-like receptor protein 3，NLRP3]/天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteinyl aspartate-specific proteases-1，Caspase-1)/消皮素D(Gasdermin D，GSDMD)通路抑制早期膿毒癥大鼠心臟炎性反應(yīng)的最新發(fā)現(xiàn)。

白雪等[14]研究報道了艾司洛爾對膿毒癥大鼠的心肌保護(hù)作用及可能影響機(jī)制的結(jié)果顯示，艾司洛爾組與膿毒癥組相比，艾司洛爾組心肌損傷明顯減輕，炎性遞質(zhì)水平明顯降低(P<0．05)，艾司洛爾組心肌組織中 TLR4、Myd88及 NF-κB蛋白表達(dá)水平較膿毒癥組明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)；另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持艾司洛爾可以減輕膿毒癥小鼠的心肌損傷及其體內(nèi)炎性因子的表達(dá)，說明其對心臟具有保護(hù)作用。

周儀華等[15]在研究艾司洛爾對左心室功能的影響時發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾組患者APACHEⅡ評分、SOFA評分降低,機(jī)械通氣時間、ICU停留時間縮短,28 d病死率明顯降低(P<0.01)。艾司洛爾增強(qiáng)膿毒癥休克患者左心功能并改善臨床預(yù)后。

在使用β受體阻滯劑治療膿毒癥性休克及膿毒癥時，不能僅看到β受體阻滯劑積極地治療效果，其負(fù)性變力作用可加重膿毒癥及膿毒癥性休克的心肌抑制，降低氧輸送，導(dǎo)致血流動力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)，進(jìn)一步惡化病情[12,16]。

3 β受體阻滯劑對代謝的影響

眾所周知，膿毒癥狀態(tài)下機(jī)體處于一個高代謝狀態(tài)，此時宿主會出現(xiàn)由藍(lán)斑-交感-腎上腺皮質(zhì)軸為主導(dǎo)的反應(yīng)，并由此誘發(fā)高腎上腺素狀態(tài)，使機(jī)體的代謝平衡向分解代謝的方向移動。在這個過程中，受體阻滯劑可起到調(diào)節(jié)作用以減少底物耗竭。在全身感染狀態(tài)下亦可導(dǎo)致胰島素抵抗，糖異生及糖酵解增加，同時也將導(dǎo)致蛋白質(zhì)及脂肪的分解[17]，這些反應(yīng)與交感神經(jīng)興奮相關(guān)，β受體阻滯劑可以拮抗上述相關(guān)作用。

有相關(guān)研究證實(shí)，膿毒癥患者血漿中乳酸水平是與死亡率及預(yù)后相關(guān)的危險因素[18-20]。目前關(guān)于乳酸如何產(chǎn)生的問題，有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的生理壓力導(dǎo)致腎上腺素過多和有氧糖酵解同樣可能導(dǎo)致乳酸酸中毒[18,21]。從β受體阻滯劑的生理作用考慮：(1)β受體阻滯劑可以通過減慢心率，減少心肌耗氧，從而減少乳酸的產(chǎn)生；(2)β受體阻滯劑阻斷腎上腺素能受體，減少兒茶酚胺導(dǎo)致的糖酵解過度激活乳酸產(chǎn)生增多的作用。

膿毒癥休克患者自身易出現(xiàn)機(jī)體局部組織低灌注及全身組織低灌注，且膿毒癥休克患者的心肺功能容易受影響，機(jī)體供氧不足，導(dǎo)致代謝紊亂，容易促進(jìn)乳酸的形成，同時膿毒癥休克與炎癥密切相關(guān)，炎癥損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步誘導(dǎo)全身組織缺氧，導(dǎo)致乳酸增多，乳酸增多導(dǎo)致機(jī)體酸中毒加重，惡性循環(huán)下進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，但乳酸在膿毒癥休克患者中易受多種因素的影響，單一的乳酸濃度不能反應(yīng)機(jī)體狀態(tài)，在臨床上使用局限性大，而乳酸清除率是特定情況下機(jī)體的清除能力，可反映機(jī)體的狀態(tài)，對膿毒癥休克患者預(yù)后有較好的預(yù)測價值。

張輝等[20]報道了去甲腎上腺素聯(lián)合艾司洛爾治療膿毒癥休克的研究，該研究回顧性分析了100例膿毒癥休克患者，隨機(jī)分為對照組48例(常規(guī)治療)，觀察組52例(常規(guī)治療+艾司洛爾)，結(jié)果顯示治療7 d后，觀察組和對照組治療后血乳酸水平較前下降，觀察組血乳酸清除率高于對照組血乳酸清除率[(89．29±14．86)%vs(80.52±10．29)%]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),表明觀察組的預(yù)后改善較對照組明顯。說明艾司洛爾可提高膿毒癥休克患者對血乳酸的清除率，可能通過降低乳酸，改善全身代謝，最終達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。

4 β受體阻滯劑對炎癥的影響

膿毒癥發(fā)病時兒茶酚胺的大量釋放和β腎上腺素能受體的持續(xù)刺激反應(yīng)可能與全身性炎性反應(yīng)有關(guān)[20]。腫瘤壞死因子(TNF)α可以抑制心肌的功能，還可以介導(dǎo)胰島素抵抗，IL-1β可以抑制心肌功能。有研究發(fā)現(xiàn)β1受體與β2受體在調(diào)節(jié)細(xì)胞因子方面的作用是相反的，阻斷β1受體與激活β2受體將通過下調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)下調(diào)炎性反應(yīng)[22-25]。

膿毒癥和膿毒癥休克與炎癥密切相關(guān)，白雪等[14]在艾司洛爾對膿毒癥大鼠心肌保護(hù)作用及其可能機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾可能通過抑制TLR4/Myd88/NF-κB信號通路的激活，進(jìn)而減輕大鼠體內(nèi)的炎性反應(yīng)和心肌損傷。劉景卓等[26]在艾司洛爾對膿毒癥急性腎損傷大鼠的保護(hù)作用中發(fā)現(xiàn)艾司洛爾可通過對TLR-4/NF-kB/ATM/p53通路關(guān)鍵蛋白的影響，減輕炎性反應(yīng)和腎小管上皮細(xì)胞周期阻滯，促進(jìn)膿毒癥急性腎損傷大鼠腎功能恢復(fù)，進(jìn)而對 膿毒癥急性腎損傷大鼠起到保護(hù)作用。

武冬等[27]觀察艾司洛爾對膿毒癥引起的急性肺損傷的大鼠的炎性因子的影響及氧化應(yīng)激蛋白的調(diào)控影響發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾組的大鼠炎性因子白細(xì)胞介素 2(IL-2) 和 白細(xì)胞介素-6(IL-6)、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 2(NOX2) 及 NOX4 水平均明顯恢復(fù)，艾司洛爾能達(dá)到明顯改善膿毒癥急性肺損傷的情況，可能是因?yàn)榘韭鍫柾ㄟ^調(diào)控大鼠肺泡炎性因子及氧化應(yīng)激蛋白的水平。

5 β受體阻滯劑應(yīng)用膿毒癥及膿毒癥性休克的效果

5.1 艾司洛爾 膿毒癥時機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，交感神經(jīng)過度興奮，產(chǎn)生大量的兒茶酚胺，過量的腎上腺素能對機(jī)體是有害的，而β腎上腺素能阻滯劑可以對過度興奮的交感神經(jīng)起到調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)膿毒癥引起的心血管、代謝、免疫和凝血的改變[25]。

Hosokawa等[28]在膿毒癥綿羊模型中證實(shí)艾司洛爾早期控制心動過速與一過性心搏量增加和較早的低血壓相關(guān)，但對腦灌注、新陳代謝、尿量或存活率沒有顯著影響。Yang等[29,30]在膿毒癥大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，對比盲腸結(jié)扎穿刺組和艾司洛爾組大鼠的肝臟和腎臟標(biāo)本，可以觀察到艾司洛爾組大鼠的炎癥浸潤比盲腸結(jié)渣穿刺組的大鼠的輕，可支持早期運(yùn)用艾司洛爾可以減輕炎癥，抑制細(xì)胞凋亡和保護(hù)關(guān)鍵器官。思飛等[31]在膿毒癥大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾可抑制膿毒癥大鼠心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而在一定程度上可以改善心功能，從而改善預(yù)后。其作用機(jī)制可能是艾司洛爾抑制了凋亡啟動因子 TNF-α，調(diào)節(jié) Bcl-2、Bax、Caspase-3 等凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)而抑制細(xì)胞凋亡過程，同時減輕了氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)了線粒體的結(jié)構(gòu)。Aboab等[32]在豬的內(nèi)毒素血癥模型中發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾的輸注通過影響交感神經(jīng)的活性和迷走神經(jīng)的自主神經(jīng)張力對膿毒癥產(chǎn)生有益的效果。Jacquet-Lagreze等[33]在豬的膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn)艾司洛爾對大循環(huán)有顯著的負(fù)面影響，而對微循環(huán)影響不大甚至可能有所改善。Loon等[34]發(fā)現(xiàn)艾司洛爾早期運(yùn)用于膿毒癥的治療會降低右心室功能，導(dǎo)致灌注壓降低，靜脈充血，微循環(huán)無改善，提出運(yùn)用艾司洛爾治療膿毒癥需慎重考慮。

Liu等[35]發(fā)現(xiàn)艾司洛爾可提高感染性休克合并膿毒癥患者的存活率，降低心率和肌鈣蛋白I ，但對平均動脈壓、中心靜脈壓和混合血氧飽和度無明顯影響。楊春等[36]的試驗(yàn)顯示艾司洛爾可減輕膿毒性休克患者心肌損傷,改善心肌舒張功能,對循環(huán)、組織灌注及氧代謝無影響,對預(yù)后無顯著改變。Gadallah等[37]的實(shí)驗(yàn)顯示靜脈注射β受體阻滯劑在膿毒癥患者中的作用，它可以在不影響血流動力學(xué)的情況下降低心率，此外還可以降低28 d的死亡率和ICU住院時間。Morrelli等[38]的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在滴定艾司洛爾時，膿毒癥休克患者的血流動力學(xué)維持穩(wěn)定的情況下，治療24 h后，每搏輸出量和微血管血流量可維持，而去甲腎上腺素用量減少，證實(shí)艾司洛爾降低心率是通過減少心臟負(fù)荷而不損害微循環(huán)來保護(hù)心肌功能，改善預(yù)后。在Shang等[39]的一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用艾司洛爾治療膿毒癥可以控制嚴(yán)重膿毒癥患者的心率，縮短機(jī)械通氣時間，而對循環(huán)功能或組織灌注沒有顯著影響，可以改善膿毒癥預(yù)后。

5.2 蘭地洛爾 在膿毒癥的犬的模型中的血流動力學(xué)復(fù)蘇過程中，小劑量蘭地洛爾顯著降低心率，但不影響動脈血壓和心輸出量的恢復(fù)，以及血管升壓藥和液體的需要量，且發(fā)現(xiàn)蘭地洛爾抑制了左心室的收縮性，但不影響心室舒張功能。

在一項(xiàng)大鼠膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn)，蘭地洛爾對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的大鼠全身炎癥有保護(hù)作用，并能顯著降低炎癥介質(zhì)高遷移率族蛋白(HMGB-1)的水平和肺組織學(xué)損傷[40]。內(nèi)皮素(ET)1是一種公認(rèn)的強(qiáng)力的收縮血管物質(zhì)，在膿毒癥及膿毒癥所致的多器官功能障礙綜合征中發(fā)揮及其重要的作用，蘭地洛爾在不改變炎性細(xì)胞因子循環(huán)水平的情況下使血管活性肽表達(dá)正?；?，從而對大鼠心臟起到保護(hù)作用[40,41]，對膿毒癥起到治療作用，改善預(yù)后。Ogura等[42]的研究表明蘭地洛爾可以在內(nèi)毒素血癥早期有逆轉(zhuǎn)腎損傷參數(shù)循環(huán)水平，炎性細(xì)胞因子水平及升高的內(nèi)皮素。

蘭地洛爾使更多的膿毒癥相關(guān)性快速性心律失常患者在24 h心率達(dá)到60～94次/min，并顯著降低了新發(fā)心律失常的發(fā)生率，蘭地洛爾有很好的耐受性，但在膿毒癥和感染性休克患者，存在低血壓風(fēng)險，應(yīng)該在適當(dāng)監(jiān)測血壓和心率的情況下使用蘭地洛爾[43，44]。有研究發(fā)現(xiàn)蘭地洛爾的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征顯示將其運(yùn)用于膿毒癥所致的心率快的患者，起效快[2]，半衰期更短，能夠允許更快的滴定和更高的安全性[45,46]。另外蘭地洛爾β1選擇性是艾司洛爾的8倍，這使它在發(fā)揮藥效時有更好的負(fù)性變時作用和更小的負(fù)性變力作用和降壓作用[45]。

因此，還需大樣本臨床實(shí)驗(yàn)及前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)蘭地洛爾在膿毒癥及膿毒癥休克患者中的的作用機(jī)制，并運(yùn)用到臨床實(shí)踐，以指導(dǎo)膿毒癥及膿毒癥休克的治療。

5.3 β3受體阻滯劑 在心臟組織中，主要通過脂肪酸及葡萄糖氧化產(chǎn)生ATP。而這兩種物質(zhì)在膿毒癥實(shí)驗(yàn)動物模型中都明顯下降，Kawaguchi等[43]研究發(fā)現(xiàn)有內(nèi)毒素誘導(dǎo)的心力衰竭，抑制β3腎上腺素能受體可提高存活率并改善心功能不全。就目前的醫(yī)療環(huán)境及條件，暫無針對膿毒癥導(dǎo)致的相關(guān)心功能障礙的特效療法，因此其預(yù)后差，大量研究證實(shí)了脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的心力衰竭，β3腎上腺素能受體的表達(dá)是增強(qiáng)的。脂多糖是革蘭氏陰性細(xì)菌的重要結(jié)構(gòu)成分，被公認(rèn)為內(nèi)毒素血癥的模式識別分子，TOLL樣受體識別病原體相關(guān)分子模式并通過NF-kβ途徑介導(dǎo)炎性反應(yīng)的跨膜糖蛋白，與Toll受體結(jié)合后可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞和心肌細(xì)胞的免疫受體激活，阻斷β3腎上腺素能受體可維持心臟能量代謝和線粒體生物合成改善心功能和死亡率，β3腎上腺素能受體可成為治療膿毒癥相關(guān)性心力衰竭的代謝靶點(diǎn)[6,47]。

Tan等[48]研究證實(shí)在患膿毒癥及膿毒癥休克之前就服用非選擇性β受體阻滯劑的患者，在接受治療后,與患膿毒癥及膿毒癥休克前未接觸β受體阻滯劑的患者相比死亡率有明顯的下降，為β受體阻滯劑的前瞻性研究提供了依據(jù)。

盡管目前關(guān)于β受體阻滯劑運(yùn)用于膿毒癥及膿毒癥休克的時機(jī)尚未達(dá)成共識，但有部分研究證實(shí)β受體阻滯劑運(yùn)用于治療膿毒癥及膿毒癥性休克對改善預(yù)后是有益的[3，48-52]。

目前臨床上對于使用何種β受體阻滯劑，使用β受體阻滯劑的時機(jī)，尚存爭議。同時運(yùn)用β受體阻滯劑也不可忽視其負(fù)性效果，如其可能降低心輸出量，導(dǎo)致微循環(huán)及組織灌注降低，最終導(dǎo)致不良事件發(fā)生[53，54]。臨床上同時還有另外的擔(dān)憂，考慮到膿毒癥休克患者心率加快可能是機(jī)體的代償機(jī)制，目的是維持全身的血供及血壓，在使用β受體阻滯劑控制心率時，是否會抑制了機(jī)體的代償，導(dǎo)致集體的微循環(huán)及組織低灌注得不到緩解，機(jī)體處于惡性循化狀態(tài)，不利于病情的改善，甚至可能會加重患者的病情。因此使用β受體阻滯劑改善心率時需要達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)，控制的目標(biāo)心率，需未來進(jìn)一步的大樣本研究。

結(jié)合目前關(guān)于β受體阻滯劑治療膿毒癥休克及膿毒癥的研究成果，可以發(fā)現(xiàn)使用β受體阻滯劑治療膿毒癥及膿毒癥性休克越來越讓臨床醫(yī)務(wù)工作者感興趣。膿毒癥及膿毒癥性休克的高死亡率帶來的困擾，探求新的治療方案，改善預(yù)后已刻不容緩，β受體阻滯劑對膿毒癥及膿毒癥休克的作用效果，何種β受體阻滯劑能夠帶來更有效，更安全的結(jié)果，目前部分小樣本臨床研究及動物實(shí)驗(yàn)提供了具有差異性的結(jié)論，未來需要我們進(jìn)一步進(jìn)行大樣本實(shí)驗(yàn)探索證實(shí)其效果。