右美托咪定對非體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)患者腦功能和炎性反應(yīng)的效果評價(jià)

李蔚 張子檀 劉悅 韓建民 韓婷婷

冠狀動脈疾病是威脅全球人類健康的主要心血管疾病，是發(fā)達(dá)國家的主要死亡病因之一，約占死亡病例總數(shù)的1/3，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢[1]。冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)是目前國際上公認(rèn)的治療冠狀動脈狹窄的有效方法[2]。然而，在術(shù)中缺氧缺血、過度炎性反應(yīng)等均可能導(dǎo)致腦組織損傷，其發(fā)生率高達(dá)到30%～80%[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)、有效藥物和介入治療的進(jìn)步，傳統(tǒng)的CABG已經(jīng)逐漸被非體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)(OPCAB)所取代。OPCAB在操作中，心臟始終處于跳動狀態(tài)，機(jī)體的血液循環(huán)完全由心臟支配，避免了體外循環(huán)帶來的不良反應(yīng)，術(shù)后出血量可能更少，患者恢復(fù)更快，脫離呼吸機(jī)時(shí)間、在監(jiān)護(hù)室滯留時(shí)間以及出院時(shí)間都相應(yīng)縮短[4,5]。OPCAB在手術(shù)中引起的炎性反應(yīng)或血流動力學(xué)波動均可造成不同程度的腦損傷。為減少術(shù)后炎性反應(yīng)，穩(wěn)定血流波動，在手術(shù)過程中，麻醉藥的選擇尤為重要。右美托咪定(Dex)是一種強(qiáng)效、高選擇性的 a2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗遺忘、穩(wěn)定血流動力學(xué)以及減少炎性反應(yīng)而不產(chǎn)生呼吸抑制等作用，已在臨床中廣泛應(yīng)用并認(rèn)為是安全有效的輔助手段[6]。因此，本研究旨在通過觀察Dex對40例OPCAB手術(shù)患者的腦功能和炎性反應(yīng)的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2017至2019年收治的行OPCAB的 40 例患者，男24例，女16例; 年齡55～69歲；體重50.4～64.9 kg；ASA(美國麻醉協(xié)會評分) 分級: Ⅱ級26例，Ⅲ級14例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(C組)20例，試驗(yàn)組(D組)20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者臨床癥狀明顯但內(nèi)科治療無效；(2)無OPCAB手術(shù)禁忌證;(3)術(shù)前均無神經(jīng)及腦血管疾病，無肝腎功能障礙，無心率失常及傳導(dǎo)阻滯；(4)無藥物過敏史；(5)對本研究知情同意。

1.2 研究方法 所有患者進(jìn)入手術(shù)室后給予常規(guī)監(jiān)測：連接監(jiān)護(hù)儀，連續(xù)監(jiān)測血壓、心電圖、脈搏、血氧飽和度、體溫、血二氧化碳分壓等。靜臥5 min后，經(jīng)左側(cè)橈動脈穿刺監(jiān)測動脈內(nèi)測壓。D組患者麻醉誘導(dǎo)前10 min，右美托咪定注射液負(fù)荷劑量0.5 μg/kg，輸注10 min后，改為0.4 μg·kg-1·h-1直到手術(shù)結(jié)束。C組患者給予等速度等容量的0.9% 氯化鈉注射液。除此之外，2組患者其他麻醉過程完全相同。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腦損傷標(biāo)志物檢測：靜脈采血4 ml，酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測血漿S-100β蛋白和血漿特異性烯醇化酶(NSE)濃度。

1.3.2 血?dú)夥治鲋笜?biāo)檢測：麻醉后，分別在切皮前(T0)、麻醉后(T1)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T2)及手術(shù)結(jié)束后12 h (T3)，術(shù)后24 h (T4)抽取橈動脈血和頸內(nèi)靜脈球部血5 ml，采用血?dú)夥治鰞x測定腦氧代謝相關(guān)指標(biāo)：頸靜脈球部血氧飽和度(SjvO2)、動脈-頸內(nèi)靜脈血氧含量差(AVDO2)、腦氧攝取率[CE(O2)]。

1.3.3 炎性指標(biāo)檢測：ELISA法檢測靜脈血中IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、HMGB-1的濃度。

1.3.4 認(rèn)知功能指標(biāo)檢測：在術(shù)前1 d以及術(shù)后第1、3、7天對患者認(rèn)知功能進(jìn)行觀察，采用蒙特利爾認(rèn)知功能評估(MOCA)問卷以及簡易精神狀態(tài)量表(MMSE) 進(jìn)行評分。MOCA總分30分，以<26分為臨界值(受教育年限不足12年加1分)，低于臨界值考慮存在認(rèn)知功能障礙。MMSE總分30分，根據(jù)患者的文化程度劃分認(rèn)知障礙的標(biāo)準(zhǔn)，一般文盲≤17分，小學(xué)文化≤20分，中學(xué)文化≤24分，在標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)以下考慮存在認(rèn)知功能障礙。

1.3.5 觀察臨床療效指標(biāo)檢測：患者術(shù)后通氣維持時(shí)間、麻醉蘇醒時(shí)間及住院時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較 2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 n=20

2.2 2組患者腦損傷標(biāo)志物比較 D組在T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)的血清S-100β蛋白和NSE蛋白水平均明顯低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者術(shù)后T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)的血清S-100β蛋白和NSE蛋白水平均高于T0、T1時(shí)間點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清 S-100β 蛋白和 NSE蛋白隨時(shí)間變化比較

2.3 2組患者腦氧代謝指標(biāo)比較 與術(shù)前T0相比，2組患者在術(shù)后T2、T3時(shí)間點(diǎn)的AVDO2、CE(O2)水平明顯升高，SjvO2水平下降(P<0.05)；與C組相比，D組在T2、T3時(shí)間點(diǎn)的SjvO2水平升高，而AVDO2、CE(O2)水平明顯降低，且升高或降低的幅度低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者腦氧代謝指標(biāo)隨時(shí)間變化比較

2.4 2組患者認(rèn)知功能的比較 通過MOCA和MMSE評分可知，2組患者在術(shù)前均未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，但是在術(shù)后均出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，隨著術(shù)后康復(fù)逐漸好轉(zhuǎn)；與C組患者相比，D組患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙明顯減低，并且在術(shù)后恢復(fù)認(rèn)知能力更快(P<0.05)。見表4、5。

表4 2組患者M(jìn)OCA評分的比較 n=20，分，

表5 2組患者M(jìn)MSE評分的比較 n=20，分，

2.5 2組患者臨床療效的比較 應(yīng)用Dex的D組患者在術(shù)后通氣維持時(shí)間、麻醉蘇醒時(shí)間、住院時(shí)間明顯低于C組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者臨床療效比較

2.6 2組患者炎癥反應(yīng)的變化比較 2組患者術(shù)后T2、T3時(shí)間點(diǎn)的IL-1β、IL-6、TNF-α、HMGB-1以及IL-10水平均高于T0、T1。與C組相比，D組中IL-1β、IL-6水平在T2時(shí)明顯減低(P<0.05)；TNF-α水平在T2、T3時(shí)均明顯減低(P<0.05) ；HMGB-1水平在T2、T3、T4時(shí)均減低(P<0.05)；而IL-10水平在T2時(shí)D組明顯高于C組(P<0.05)。見表7。

表7 2組患 、IL-6、TNF-α、HMGB-1、IL-10隨時(shí)間變化的比較

3 討論

心臟手術(shù)后腦損傷主要由術(shù)中腦組織缺血缺氧和炎性應(yīng)激反應(yīng)等引起。非體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)(OPCAB)是全身麻醉手術(shù)，在麻醉誘導(dǎo)期患者可出現(xiàn)劇烈的血流動力學(xué)波動，可引起腦組織缺血、缺氧，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦功能損傷，甚至腦梗死[7]。因此，選用恰當(dāng)?shù)穆樽硭幬飦肀苊饽X功能受損，對手術(shù)成功至關(guān)重要。在本研究中，我們評估了OPCAB手術(shù)中使用Dex對腦功能和炎性反應(yīng)的影響。

S-100β蛋白與NSE蛋白是腦神經(jīng)損傷的兩種典型標(biāo)記物。S-100β蛋白主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)腦組織缺血缺氧時(shí)進(jìn)入腦脊液，且其血液中濃度與腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷程度直接正相關(guān)，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受損的標(biāo)志酶；NSE蛋白存在腦神經(jīng)元中，是一種糖酵解酶，發(fā)生腦損傷后，血清中濃度與腦損傷的嚴(yán)重程度呈直接正相關(guān)，且敏感度和特異度均非常高[8,9]。所以可以通過觀察 S-100β蛋白、NSE蛋白的血清濃度來直接反映在OPCAB手術(shù)中應(yīng)用Dex對腦功能的保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，S-100β蛋白與NSE蛋白在術(shù)后的水平顯著高于術(shù)前，說明行OPCAB手術(shù)可能會造成腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)在OPCAB手術(shù)中，應(yīng)用Dex行麻醉時(shí)，可以明顯減少S-100β蛋白與NSE蛋白濃度的升高，說明對腦功能起到了明顯的保護(hù)作用，有效防止術(shù)后腦損傷的發(fā)生。

OPCAB手術(shù)過程中的應(yīng)激反應(yīng)，將增加交感神經(jīng)的興奮性，導(dǎo)致患者血流動力學(xué)波動，從而影響到腦氧代謝的平衡。腦氧代謝是指腦血液供應(yīng)與腦代謝所需間的平衡關(guān)系，能夠準(zhǔn)確地反映腦血液循環(huán)狀態(tài)。當(dāng)腦血流減少時(shí)，腦組織為維持正常代謝需要，需要提高CE(O2)，導(dǎo)致腦循環(huán)靜脈血中氧含量下降，即頸SjvO2降低，進(jìn)而導(dǎo)致AVDO2)增大；反之，腦血流增多超過代謝需要時(shí)，CE(O2)會相對減少，降低AVDO2，導(dǎo)致SjvO2增高[10,11]。因此，SjvO2、AVDO2及 CE(O2)水平變化是反映腦氧代謝平衡的標(biāo)志性指標(biāo)，當(dāng)三者出現(xiàn)嚴(yán)重失調(diào)時(shí)，將會造成腦功能損傷[12]。本研究結(jié)果顯示，與術(shù)前T0相比，2組患者在術(shù)后T2、T3時(shí)間點(diǎn)的AVDO2、CE(O2)水平明顯升高，SjvO2水平下降，且均在T3后逐漸恢復(fù)，提示患者行OPCAB手術(shù)改變了腦氧代謝平衡；與C組相比，D組在T2、T3時(shí)間點(diǎn)的SjvO2水平升高，而AVDO2、CE(O2)水平降低，更加明顯的是D組中SjvO2、AVDO2、CE(O2)水平維持了相對平穩(wěn)的改變，提示在OPCAB手術(shù)中應(yīng)用Dex更加有助于維持腦氧代謝平衡。

心臟手術(shù)往往會導(dǎo)致患者發(fā)生炎性反應(yīng)，嚴(yán)重者將引發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合征 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，嚴(yán)重威脅著全身臟器的功能，甚至引起不可恢復(fù)的損傷，其中就包括腦損傷。Dex可以間接降低副交感神經(jīng)張力，從一定程度上抑制過度炎性反應(yīng)的發(fā)生[13,14]。已有實(shí)驗(yàn)表明ICU患者術(shù)中使用Dex有效地抑制了炎性介質(zhì)的釋放(包括IL-6、TNF-α)，降低了SIRS的發(fā)生率[15]。IL-1β、IL-6、TNF-α是炎性的急性期反應(yīng)蛋白，在SIRS中最早被釋放，是炎性早期的標(biāo)志。IL-10是一種抗炎因子，可有效抑制IL-6和TNF-α的產(chǎn)生[16]。在本研究中，2組患者行OPCAB手術(shù)，均導(dǎo)致促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α和抗炎因子IL-10的升高，但使用Dex的D組患者促炎因子上升幅度更小，抗炎因子上升幅度更大，說明Dex可以使OPCAB手術(shù)引起的早期炎性反應(yīng)處于低水平。HMGB-1是一種高度保守的DNA結(jié)合蛋白，以往研究認(rèn)為HMGB-1主要在細(xì)胞核內(nèi)起著骨架蛋白和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的作用。但激活的單核巨噬細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞可將HMGB-1分泌到細(xì)胞外，由于HMGB-1出現(xiàn)晚、持續(xù)時(shí)間長，可能處于炎性反應(yīng)的后期階段，起著延長炎性反應(yīng)的作用，是一種重要的晚期炎性介質(zhì)[17]。在本研究中，通過不同時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在 T2、T3、T4時(shí)，應(yīng)用Dex的D組患者HMGB-1 的表達(dá)水平均顯著低于對照組C組，說明Dex能夠顯著抑制OPCAB手術(shù)后的后期炎性反應(yīng)，從而避免引起機(jī)體神經(jīng)元細(xì)胞的過度應(yīng)答和激活?？傊珼ex通過對不同時(shí)期的炎性因子調(diào)控，減少了炎性反應(yīng)對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，避免發(fā)生腦功能受損。

認(rèn)知功能障礙是心臟手術(shù)麻醉中極易出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為腦功能受損。接受OPCAB手術(shù)的患者，在手術(shù)期內(nèi)不可避免的會產(chǎn)生一系列的身體狀態(tài)改變，如腦氧飽和度的降低，炎性因子過度釋放等，都會對患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生不同程度的損害[18]。MOCA與MMSE是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知功能篩查量表，主要用于各種類型的腦功能受損的認(rèn)知障礙初步篩查[19]。本研究結(jié)果顯示，所有接受OPCAB手術(shù)的患者，均在術(shù)后有不同程度的認(rèn)知功能障礙，具體表現(xiàn)為MOCA 和MMSE評分降低，而使用Dex患者的術(shù)后 MOCA 和MMSE評分降低更少，從術(shù)后認(rèn)知障礙中康復(fù)速度也更快，說明Dex在OPCAB手術(shù)中使用有利于保護(hù)患者的認(rèn)知功能。

心臟手術(shù)的創(chuàng)傷和術(shù)后過度的炎性反應(yīng)，將會導(dǎo)致繼發(fā)性多器官損傷和功能障礙，影響術(shù)后轉(zhuǎn)歸(包括患者術(shù)后通氣維持時(shí)間、麻醉蘇醒時(shí)間及住院時(shí)間)和生活質(zhì)量。本研究提示應(yīng)用Dex的患者在術(shù)后通氣維持時(shí)間、麻醉蘇醒時(shí)間、住院時(shí)間明顯低于對照組，更加有利于術(shù)后患者的康復(fù)。

盡管已有研究證明了Dex在ICU治療中的保護(hù)作用，但筆者發(fā)現(xiàn)鮮有證據(jù)探討Dex在OPCAB中所起到的作用。在本研究中，我們評估了OPCAB手術(shù)中使用Dex對腦功能和炎性反應(yīng)的影響。與以往的研究不同，本研究中描述的臨床試驗(yàn)結(jié)合了臨床指標(biāo)和炎性因子的檢測，多角度描述了Dex在OPCAB中具有良好保護(hù)腦功能的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。