D-二聚體、纖維蛋白原對顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的診斷和預(yù)后價值

張紅梅 王愛菊 高峰

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（CVST）是一種相對罕見的靜脈性缺血性卒中，可能造成生命危險，［1］。其臨床表現(xiàn)差異較大，尤其是早期表現(xiàn)復雜，由于其缺乏特異性，在臨床工作中易誤診、漏診，漏診率可達73%［2］。CVST病死率及致殘率較高，早期診斷、判斷其預(yù)后尤為重要。血漿D-二聚體、纖維蛋白原（Fg）可以快速檢測機體內(nèi)凝血、纖維蛋白溶解功能，對深靜脈血栓和肺栓塞等血栓疾病的診斷、預(yù)后判斷有重要的參考價值［3］。本文探討D-二聚體、纖維蛋白原（Fg）對CVST的診斷和預(yù)后價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2019年6月浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院經(jīng)MRI、MRV或DSA檢查證實的急性期（癥狀開始到確診前7天內(nèi)）CVST患者94例，男56例，女38例；年齡15～77（39.3±16.8）歲。選取同期非CVST患者100例為對照組，男55例，女45例；年齡18～84（42.8±15.0）歲。排除標準：近期感染；惡性腫瘤；嚴重肝腎功能不全；心房顫動；播散性血管內(nèi)凝血障礙及其他血栓性疾病；本次研究前接受過抗凝治療者；處于妊娠期、哺乳期。兩組患者年齡、性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 （1）檢測：所有患者均在治療前采集血液標本，CVST組在治療后亞急性期（8～15天）、慢性期（≥16天）動態(tài)監(jiān)測血漿D-二聚體和Fg水平。均采集肘靜脈血，采血后注入枸櫞酸抗凝管（0.13 mmol/L枸櫞酸鈉0.2 mL+血液 1.8 mL），4,000 r/min，離心5 min，提取血漿儲存在-20℃的冰箱中，用免疫比濁法測定D-二聚體含量，臨界值為500μg/L，以及凝固法檢測Fg水平，正常值為2.0～4.0 g/L。（2）治療：予以低分子肝素針抗凝治療CVST患者，常規(guī)0.4 mL皮下注射1次/12 h，連續(xù)使用1～3周后改用華法林片。必要時抗凝后進行溶栓、取栓以及支架介入治療。（3）預(yù)后情況：隨訪3個月，神經(jīng)功能損害使用改良Rankin量表（mRS）評分（0分：完全康復，6分：死亡）對患者預(yù)后情況進行判斷，分值越高，預(yù)后越差。根據(jù)3個月時mRS評分分成兩組，0～2分為優(yōu)良組，＞2分為不良組。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，兩組間比較采用成組設(shè)計t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。采用ROC分析評價診斷的精確性。P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 CVST組與對照組治療前血漿D-二聚體、Fg水平比較 CVST組D-二聚體、Fg水平高于對照組（P＜0.05）。其中CVST組D-二聚體 ＜500 μg/L 20例，21.3%的急性期CVST患者D-二聚體水平正常。見表1。

表1 CVST組與對照組治療前血漿D-二聚體、Fg值水平變化（）

表1 CVST組與對照組治療前血漿D-二聚體、Fg值水平變化（）

指標 CVST（n=94） 對照組（n=100） t值 P值D-二聚體（μg/L） 1,950.89±2,155.89 364.68±116.80 7.12 ＜0.001 Fg（g/L） 3.60±1.21 2.89±0.62 5.91 ＜0.001

2.2 CVST組治療前后血漿D-二聚體、Fg水平變化 CVST患者積極治療后，D-二聚體水平呈明顯下降趨勢，治療后在亞急性期（8～15天）、慢性期（≥16天）均與急性期（治療前）比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 CVST組治療前后血漿D-二聚體、Fg水平變化（）

表2 CVST組治療前后血漿D-二聚體、Fg水平變化（）

注：與急性期比較，*P＜0.05；與急性期、亞急性期比較，#P＜0.05

指標 急性期（n=94） 亞急性期（n=90） 慢性期（n=70） F值 P值D-二聚體（μg/L）1,950.89±2,155.891,357.47±2,359.50*481.87±446.59*#11.55 ＜0.001 Fg（g/L） 3.60±1.21 3.41±1.13 3.24±0.88 2.20 0.112

2.3 CVST患者中預(yù)后不良組與預(yù)后良好組D-二聚體、Fg水平比較 CVST患者中預(yù)后不良組D-二聚體、Fg水平均高于預(yù)后良好組（P＜0.05）。見表3。

表3 CVST患者中預(yù)后不良組與預(yù)后良好組D-二聚體、Fg水平比較（）

表3 CVST患者中預(yù)后不良組與預(yù)后良好組D-二聚體、Fg水平比較（）

指標 預(yù)后不良組（n=34） 預(yù)后良好組（n=60） t值 P值D-二聚體（μg/L） 2,726.21±4,020.06 1,511.55±1,037.77 2.22 ＜0.05 Fg（g/L） 4.18±1.20 3.27±1.09 3.73 ＜0.01

2.4 D-二聚體、Fg診斷CVST的價值 以ROC曲線最左上方的點為（約登指數(shù)最大）為最佳臨界點，D-二聚體的約登指數(shù)為81.4%，取最佳臨界點為557 μg/L時，敏感度為90.4%，特異度為91.0%，ROC曲線下面積（AUC）為 0.899，［95%CI（0.840，0.958），P＜0.001］。Fg的約登指數(shù)為35.9%，取最佳臨界點為3.485 g/L時，敏感度為47.9%，特異度為88.0%，ROC AUC為0.685，［95%CI（0.609，0.762），P＜0.001］。見圖1。

圖1 D-二聚體、Fg診斷CVST的ROC曲線

3 討論

CVST是由于腦靜脈血栓形成，導致靜脈流出受阻，顱內(nèi)壓升高的罕見靜脈性缺血性卒中［4］。其年發(fā)生率約為5/100萬，占所有中風患者的0.5%［5］。早期診斷是降低病死率和致殘率的關(guān)鍵。結(jié)合MRI的MRV或DSA是目前被認為診斷CVST的金標準［6］。MRV診斷CVST的直接征象為靜脈竇血流信號缺失、邊緣模糊，間接征象為靜脈側(cè)支循環(huán)開放，DSA診斷CVST 的直接征象為腦靜脈竇充盈缺損/不顯影；間接征象為靜脈期顯影時間延長，靜脈側(cè)支形成等［7］。但存在醫(yī)療費用高，設(shè)備及技術(shù)人員要求高，不夠簡便快捷的缺點。D-二聚體、Fg作為兩項廣泛開展且價格便宜的檢查，在篩查深靜脈血栓、肺栓塞方面已被證實有較高的敏感性［8-9］。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，不僅能反映纖維酶的活性，還能反映凝血酶的活性［3］。纖維蛋白原是在血漿中起凝血作用，高纖維蛋白原代表血液的高凝狀態(tài)和增加血栓形成的風險［10］。DENTALI等［11］Meta分析顯示，D-二聚體對CVST早期診斷的敏感度和特異度分別為93.9%和89.7%。提示D-二聚體在診斷CVST上有一定意義。TANISLAV［12］認為，D-二聚體對CVST早期診斷有價值，但是水平正常并不代表能排除CVST，因血漿中D-二聚體的水平高低可能與血栓形成的部位和大小有關(guān)，MENG［13］研究結(jié)果表明，可疑CVST患者血漿D-二聚體水平可作為CVST早期預(yù)警的依據(jù)。

本資料結(jié)果顯示，CVST急性期D-二聚體、Fg水平高于對照組。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血漿D-二聚體診斷CVST的AUC為0.899，其敏感度和特異度分別為90.4%和91.0%，表明血漿D-二聚體對CVST有一定的診斷價值，診斷效果較好。而Fg的AUC為0.685，F(xiàn)g的敏感度為47.9%，特異度為88.0%，有較低準確性，診斷效果較差。因此血漿D-二聚體、Fg水平升高可以作為急性期CVST患者的預(yù)警依據(jù)，D-二聚體可以作為篩查診斷CVST快捷的實驗室指標。

有研究表明，CVST患者發(fā)病時間越長，D-二聚體的假陰性越高，且使用抗凝藥可降低血漿D-二聚體水平［14］。DOMITRZ 等［15］研究指出，低 D- 二聚體水平不能排除亞急性或慢性疾病患者的CVST。本資料中，對急性期CVST患者予以抗凝治療，隨著治療進行，CVST患者血漿D-二聚體水平明顯下降，治療后在亞急性期、慢性期均與急性期（治療前）差異有統(tǒng)計學意義。D-二聚體在急性期增高，但這一趨勢在啟動抗凝治療后逐漸減小。在亞急性期，D-二聚體水平下降，但仍明顯高于正常水平；在慢性期，多數(shù)CVST患者的D-二聚體水平接近正常。本研究表明，CVST患者在積極治療后，D-二聚體水平隨發(fā)病時間的推移呈明顯下降趨勢，F(xiàn)g水平在亞急性期、慢性期均與急性期（治療前）無明顯差異。D-二聚體的變化可能與抗凝藥的使用、血栓再通、凝血活動減弱有關(guān)，但也不能排除隨病程發(fā)展而自然下降的可能。有研究已經(jīng)表明深靜脈血栓、肺栓塞的D-二聚體低值（＜500 ng/L）有較高的陰性預(yù)測價值［16-17］。大多數(shù)CVST患者D-二聚體濃度增加。SMITH研究指出，CVST患者的D-二聚體水平常升高，但這還不足以敏感到在正常的D -二聚體值的基礎(chǔ)上排除CVST，尤其是亞急性或慢性病程的［18］。本資料中21.3%的急性期CVST患者的D-二聚體水平正常。故低D-二聚體水平不能排除CVST，尤其是亞急性或慢性期。造成D-二聚體檢測結(jié)果＜500 μg/L的原因主要考慮與顱內(nèi)靜脈內(nèi)血栓較小，發(fā)病年齡、發(fā)病時間、抗凝藥使用、口服避孕藥等因素相關(guān)［19］。

D-二聚體水平不僅可作為診斷的預(yù)警依據(jù)，還可能與病情嚴重程度和預(yù)后相關(guān)。肖喜春等［20］研究通過預(yù)后不良組和預(yù)后良好組的 D-二聚體和Fg水平比較發(fā)現(xiàn)，D-二聚體和Fg水平與CVST患者預(yù)后呈負相關(guān)。本資料中，CVST患者預(yù)后不良組D-二聚體、Fg水平均高于預(yù)后良好組（P＜0.05），表明D-二聚體、Fg水平越高，CVST的預(yù)后越差。因此，發(fā)病初的D-二聚體、Fg水平可以預(yù)測臨床預(yù)后。

綜上所述，CVST急性期D-二聚體、Fg水平升高，有CVST臨床特征的患者，血漿D-二聚體、Fg水平升高可以作為CVST患者的預(yù)警依據(jù)。低D-二聚體水平不能排除CVST，尤其是亞急性或慢性期，進一步查頭顱MR或DSA以明確。