右美托咪定藥理作用及肺保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展*

趙秀潔 王業(yè)文 宋倩倩 張全意

右美托咪定（DEX）作為一種高選擇性α2腎上腺素受體（α2AR）激動劑，在臨床上屬于一種十分常用的藥物，其與腎上腺素受體的結(jié)合比例α2∶α1接近1 620∶1[1]。2000 年3 月，DEX 在美國首次上市，2009 年，在美國食品藥物管理局批準(zhǔn)下，開始應(yīng)用于全身麻醉手術(shù)患者中氣管插管及機(jī)械通氣中的鎮(zhèn)靜，同年該藥物在我國上市，之后被廣泛應(yīng)用于臨床。由于DEX 在不產(chǎn)生呼吸抑制的情況下還具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活動等優(yōu)勢[2]，因此在臨床科室中廣為應(yīng)用。近年來很多的臨床研究及基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，對人體的各個器官來說DEX 都有一定的保護(hù)作用[3]，比如神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺、腎臟、肝臟和小腸。它可以通過減少器官的炎癥反應(yīng)來激活抗凋亡信號通路而發(fā)揮作用。因此DEX 之所以成為一種有前景的多器官保護(hù)藥物是基于它廣泛的臨床應(yīng)用和安全性。本文綜述了近幾年來DEX 與肺臟保護(hù)作用和相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展，以了解DEX 的臨床應(yīng)用價值。

1 DEX藥理學(xué)特點

DEX 是一種高選擇性α2AR 激動藥，α2AR 有三種亞型存在于人體內(nèi)，包括α2A、α2B 和α2C。它們在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)節(jié)、重要器官及血管中廣泛分布，α2A 和α2C 受體主要發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，α2B 發(fā)現(xiàn)于血管平滑肌。當(dāng)與具有三種亞型（α2A、α2B 和α2C）的G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后，DEX 產(chǎn)生激動作用[4]。DEX 有約6 min的分布半衰期及約2 h（兩室模型）的最終消除半衰期。DEX 起效迅速而且作用持續(xù)時間也很短，而且是極具親脂性的，它幾乎完全被生物轉(zhuǎn)化并通過糞便（4%）和尿液（95%）排出。通過直接N-葡萄糖醛酸化的直接葡萄糖醛酸化（主要途徑）、脂肪族羥基化（主要通過CYP2A6）、N-甲基化及細(xì)胞色素P450 介導(dǎo)的代謝，這些都是DEX 的轉(zhuǎn)化途徑[1]，對于肝臟和腎功能損害的受試者，由于其清除率低于正常受試者導(dǎo)致該藥可能在劑量應(yīng)用上需要減少。

1.1 對神經(jīng)系統(tǒng)的影響 DEX 可以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及催眠作用，主要是通過作用于藍(lán)斑核α2受體，其次是激動內(nèi)源性促睡眠通路[5]，這種鎮(zhèn)靜催眠狀態(tài)有一個特點，即患者可以被語言或者是其他刺激喚醒，而在這個過程中，不會產(chǎn)生呼吸抑制。此外，在與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合使用時，DEX 表現(xiàn)出良好的協(xié)同效應(yīng)，可以使得其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物減量[6]。

1.2 對心血管系統(tǒng)的影響 DEX 對心血管系統(tǒng)的作用是α2AR 藥理學(xué)調(diào)節(jié)的結(jié)果。健康個體DEX靜脈推注，會出現(xiàn)雙相血壓反應(yīng)，DEX 推注負(fù)荷劑量時，尤其是在年輕、健康的患者中，會出現(xiàn)血壓短暫升高及反射性心率下降，這種最初的心血管反應(yīng)很可能是由于刺激血管平滑肌中的外周α2B 受體引起的[1]；而中樞α2A 受體的血管舒張作用占優(yōu)勢時便會發(fā)生低血壓。由于交感神經(jīng)緊張性降低介導(dǎo)，DEX 治療中出現(xiàn)劑量依賴性心動過緩。DEX 常見的不良反應(yīng)主要為低血壓和心動過緩[7]，但這種不良反應(yīng)僅見于低血容量者，在年輕患者中，由于迷走神經(jīng)興奮性增高，心動過緩更為常見。

1.3 對呼吸系統(tǒng)的影響 與其他鎮(zhèn)靜劑或麻醉劑不同，DEX 可引起最小的呼吸抑制，與輸注阿片類藥物、苯二氮類藥物或丙泊酚相比，輸注DEX 即使在使用較高劑量時依然可以安全進(jìn)行氣管拔管[8]。DEX 的這種有利特性可以在清醒開顱術(shù)和清醒插管時對不良呼吸事件提供更好的保護(hù)。

1.4 對內(nèi)分泌系統(tǒng)影響 DEX對促腎上腺皮質(zhì)激素、催乳素沒有顯著的影響，且短期內(nèi)應(yīng)用時，對腎上腺素類固醇生成也沒有顯著影響。DEX 雖然可刺激位于胰島的α2AR 暫時抑制胰島素的釋放，從而使胰島素水平略降低，但不影響整體的血糖水平[9]。

2 DEX肺保護(hù)作用

2.1 急性肺損傷

2.1.1 缺血再灌注 肺缺血再灌注損傷（LIRI）是一種多見于心肺復(fù)蘇、肺栓塞、肺移植術(shù)中的無菌性肺損傷。DEX 可以通過在轉(zhuǎn)錄水平激活PI3K/Akt 信號通路來減輕LIRI[10]。DEX 還可改善大鼠腸缺血再灌注所致急性肺損傷，可能是通過改善AMPK 軸對NLRP3 炎癥小體激活起抑制作用，進(jìn)而抑制caspase-1 的激活及其下游炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-18 的表達(dá)、分泌，減輕肺部炎癥損傷[11]。DEX 可通過促進(jìn)α2AR 活化上調(diào)Cav-1 的表達(dá)來抑制腸I/R 所致肺損傷中p38 和NF-κB 的活化，減輕肺部炎癥損傷[12]。DEX 治療通過調(diào)節(jié)miR-21-5p/Nr4a1 信號通路減輕缺血-再灌注誘導(dǎo)的肺損傷[13]。

2.1.2 膿毒癥 膿毒癥是由嚴(yán)重感染和創(chuàng)傷引發(fā)的全身性炎癥狀況。由于肺的易感性，容易出現(xiàn)呼吸功能障礙，膿毒癥最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥是急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征。DEX 通過上調(diào)TIPE2 和抑制NF-κB 和JNK 信號通路的激活，抑制膿毒癥刺激的急性肺損傷小鼠模型的急性炎癥和凋亡[14]。DEX 抑制膿毒癥中的氧化應(yīng)激，并通過增加血紅素加氧酶-1 活性部分減輕膿毒癥誘導(dǎo)的急性肺損傷[15]。DEX 通過調(diào)節(jié)P38 MAPK 信號通路減輕膿毒癥小鼠肺損傷[16]。在膿毒癥大鼠模型中，DEX 可能減少盲腸結(jié)扎和穿孔誘導(dǎo)的Ang2 表達(dá)上調(diào)，并且增加盲腸結(jié)扎和穿孔誘導(dǎo)的VE-cadherin表達(dá)的減少，并防止肺水腫。這些數(shù)據(jù)提供了支持DEX 治療膿毒癥的臨床應(yīng)用的分子證據(jù)[17]。

2.2 機(jī)械通氣 機(jī)械通氣（MV）可能會導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷（VILI），肺不張、氣壓傷、容積傷都是VILI 的機(jī)制，VILI 的可能觸發(fā)因素較多，有研究表明DEX 可以激活ERK1/2 信號通路，由此減少由VILI 引起的炎癥反應(yīng)和上皮細(xì)胞死亡[18]，還有研究表明DEX 通過抑制TLR4/NF-κB 信號通路，減少大潮氣量機(jī)械通氣引起的炎癥反應(yīng)并起到對VILI 的保護(hù)作用[19]。

2.3 單肺通氣 單肺通氣（OLV）是一種常見的通氣技術(shù)，與圍手術(shù)期肺損傷及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。一項薈萃分析顯示，圍手術(shù)期給予DEX 可以減輕OLV 引起的炎癥從而改善肺氧合[20]，而這一作用可能有助于減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及改善預(yù)后，通過抗炎、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)減少患者圍手術(shù)期的肺臟損傷，降低一些不利的因為外科治療對患者產(chǎn)生的影響從而有利于患者的術(shù)后恢復(fù)[21]。

2.4 非肺部手術(shù) 一項有關(guān)單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)老年患者下肢缺血再灌注后遠(yuǎn)端器官功能和氧化應(yīng)激的影響的研究顯示，DEX 應(yīng)用于老年患者手術(shù)中，可以抑制醫(yī)源性下肢缺血再灌注損傷后呼吸功能的惡化和氧化應(yīng)激反應(yīng)[22]，DEX 減少呼吸功能的惡化還可通過降低呼吸指數(shù)來實現(xiàn)。還有研究表明，在患有脊柱結(jié)核的患者中，應(yīng)用DEX 可以抑制圍手術(shù)期TNF-α 和IL-6 的釋放，從而通過抑制炎癥反應(yīng)來降低脊柱結(jié)核患者中術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率[23]。

2.5 特殊人群

2.5.1 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者 除了鎮(zhèn)靜和心血管作用外，DEX 在動物和特定人群中具有良好的呼吸作用。在阻塞性肺疾病中，已經(jīng)有研究表明了DEX 對氧合和肺力學(xué)的影響。DEX 應(yīng)用于接受手術(shù)的COPD 患者中可減少死腔并改善肺順應(yīng)性和氧合情況[24]。

2.5.2 肺惡性腫瘤患者 有研究表明，DEX 可減輕老年肺癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期肺組織炎癥反應(yīng)，通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)及改善肺氧合功能而產(chǎn)生肺保護(hù)作用[25]。DEX 可減輕老年肺癌患者胸腔鏡肺葉切除術(shù)后的肺損傷程度，其肺保護(hù)機(jī)制可能與DEX 抑制炎癥因子、改善氧化應(yīng)激、減少子結(jié)合蛋白同源蛋白介導(dǎo)的肺組織凋亡有關(guān)[26]。此外，DEX 引起肺腺癌（LUAD）中miRNAs 表達(dá)水平的改變，包括miR-493-5p 的顯著上調(diào)，MiR-493-5p 靶向RASL11B，從而抑制LUAD 中的細(xì)胞生長并誘導(dǎo)凋亡[27]。

2.5.3 吸煙人群 據(jù)報道，核因子-κB 和PI3K 與吸煙導(dǎo)致的肺損傷有關(guān)。長期吸煙會顯著增加患心臟病、COPD 和肺癌的風(fēng)險。氧化應(yīng)激、炎癥和支氣管及肺泡上的上皮細(xì)胞凋亡三種情況是煙霧吸入引起肺損傷的主要機(jī)制，有研究表明，DEX 可減少香煙煙霧提取物（CSE）對細(xì)胞活力的損傷，可部分減弱其誘導(dǎo)的TNFα、IL-1β 和IL-6 活性的升高[28]。DEX 還恢復(fù)了NF-κB 和COX2 的水平，以及mnSOD、過氧化氫酶和活性氧的水平。此外，DEX 還可緩解CSE 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增加和凋亡蛋白失衡，這表明DEX 通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡減輕CSE 誘導(dǎo)的肺損傷，這些發(fā)現(xiàn)可以用于預(yù)防或治療煙霧引起的肺損傷。

3 展望

DEX 通過多種作用機(jī)制，在不同的人群、手術(shù)及各種動物模型中發(fā)揮肺保護(hù)作用。DEX 作為常用的臨床藥物，由于其有著廣泛的應(yīng)用價值而成為一種值得推廣的藥物，當(dāng)然在考慮DEX 的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和各器官保護(hù)作用時，我們也需要探索這種藥物的不同給藥時機(jī)、適當(dāng)劑量和用藥情況，這將有助于促進(jìn)DEX 更好的應(yīng)用和發(fā)揮更大的應(yīng)用價值。