麻杏石甘湯治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的Meta分析*

劉瑩 臧蓮 孫子凱

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的慢性氣道疾病，以進(jìn)行性且不完全可逆的氣流受限為主要特征，與顯著暴露于有害顆?；驓怏w相關(guān)[1]。COPD 目前已成為全球第4 大致死性疾病[2]，而在我國(guó)40 歲及以上的成年人中，COPD 的患病率達(dá)13.6%[3]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）指的是臨床上呼吸癥狀急性惡化，導(dǎo)致患者需要增加額外的治療措施。COPD 患者每年發(fā)生急性加重的次數(shù)為0.5～3.5 次[4]，是導(dǎo)致患者死亡的重要因素。

AECOPD 可歸于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“喘病”“肺脹”等范疇，其主要病機(jī)為肺臟虛損，反復(fù)感邪，痰瘀互阻而致本病，臨床上以痰熱壅肺證為多，治療上應(yīng)予以平喘宣肺、清熱化痰[5]。麻杏石甘湯為仲景名方，由麻黃、杏仁、石膏、甘草等組成，主治外感風(fēng)邪，邪熱壅肺證。近年來(lái)，運(yùn)用麻杏石甘湯治療AECOPD的報(bào)道日益增多，但多為臨床研究，也存在研究較為分散、樣本量偏小等局限性。同時(shí)，目前尚未見該選題的系統(tǒng)分析和評(píng)價(jià)。本文采用Meta 分析方法對(duì)麻杏石甘湯治療AECOPD 的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型。麻杏石甘湯加減聯(lián)合西藥治療AECOPD 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不限定使用盲法。（2）研究對(duì)象。確診為AECOPD 的患者，診斷依據(jù)主要參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組擬定的文獻(xiàn)[1]《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》中AECOPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)或其他國(guó)內(nèi)外認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）干預(yù)措施。試驗(yàn)組采用麻杏石甘湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，西醫(yī)常規(guī)治療參考文獻(xiàn)[4]《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2017 年更新版）》。（4）結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率和中醫(yī)癥候評(píng)分，次要結(jié)局指標(biāo)為肺功能檢測(cè)[第一秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）、第一秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分比（FEV1/FVC%）]，炎癥因子[C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]和不良反應(yīng)，以上觀察指標(biāo)至少包含1 項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。（2）動(dòng)物試驗(yàn)、綜述或病案舉隅。（3）合并其他方面疾病。（4）試驗(yàn)組合并其他中藥或中醫(yī)治法。（5）數(shù)據(jù)缺失或無(wú)法獲取全文。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索維普（VIP）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)（WanFang Data）、Embase、PubMed、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集關(guān)于麻杏石甘湯治療AECOPD 的RCT，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022 年1 月。中文檢索詞包括“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作”“慢阻肺急性加重期”“慢阻肺急性發(fā)作”“麻杏石甘湯”等；英文檢索詞包括“acute episode of chronic obstructive pulmonary disease”“chronic obstructive pulmonary disease with acute exacerbation”“acute attack of COPD”“AECOPD”“maxingshigan”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 根據(jù)預(yù)設(shè)的納排標(biāo)準(zhǔn)，2 名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并交叉核對(duì)，意見不一時(shí)可咨詢第三方。資料提取內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)的基本信息、治療例數(shù)、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具提供的RCT 質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，2 名研究員單獨(dú)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，做出風(fēng)險(xiǎn)低、不確定、高的判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），置信區(qū)間（CI）為95%。使用χ2對(duì)納入文獻(xiàn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若當(dāng)P≥0.10，I2＜50%時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型，反之，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。采用森林圖表示Meta 分析結(jié)果，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)共135 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)79 篇，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1 篇，不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)22 篇，后下載并閱讀全文，最終納入19 篇文獻(xiàn)，包括1 698 例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)特征 本次共納入19 篇RCT[6-24]，均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間從2011-2021 年，包括1 698 例患者，其中試驗(yàn)組854 例，對(duì)照組844 例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量分析 共納入19 篇RCT，其中11 篇[7-8，10，12，15，17-18，21-24]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，其余文獻(xiàn)未提供具體分組方法。所有文獻(xiàn)均客觀填寫完整的結(jié)局指標(biāo)，均未提及分配隱藏、盲法。2 篇文章[7，13]未提及基線資料有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。質(zhì)量分析結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta 結(jié)果分析

2.4.1 臨床有效率 共有16 篇文獻(xiàn)[7-12，14-21，23-24]統(tǒng)計(jì)了臨床有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P=0.15＞0.1，I2=28%＜50%），故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療組的臨床有效率明顯高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.14，95%CI（1.10，1.18），P＜0.000 01]，見圖3。

圖3 臨床有效率森林圖

2.4.2 中醫(yī)癥候積分 共有7 篇文獻(xiàn)[6，8，12，17-18，21-22]統(tǒng)計(jì)了中醫(yī)癥候積分。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=90%＞50%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療組的中醫(yī)癥候積分明顯低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.53，95%CI（-5.98，-3.09），P＜0.000 01]，見圖4。

圖4 中醫(yī)癥候積分森林圖

2.4.3 肺功能 共有16 篇文獻(xiàn)[6-7，9-12，15-24]統(tǒng)計(jì)了肺功能指標(biāo)。FEV1%pred、FEV1、FVC、FEV1/FVC%作為AECOPD 患者肺功能的主要參考指標(biāo)，將其進(jìn)行Meta 分析。有10 篇文獻(xiàn)[7，9-10，12，15-16，18-19，23-24]統(tǒng)計(jì)了FEV1%pred，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%＞50%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療組的FEV1%pred 改善率顯著高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.89，95%CI（3.96，7.82），P＜0.000 01）]。有8 篇文獻(xiàn)[11，16-18，20-22，24]統(tǒng)計(jì)了FEV1，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=90%＞50%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療組的FEV1顯著高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.36，95%CI（0.20，0.52），P＜0.000 01]。有9 篇文獻(xiàn)[6，9，11，17，19-22，24]統(tǒng)計(jì)了FVC，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=93%＞50%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療組的FVC 值顯著高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.31，95%CI（0.14，0.48），P=0.000 4]。有13 篇文獻(xiàn)[6-7，9-12，15-16，18-19，21-23]統(tǒng)計(jì)了FEV1/FVC%，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P=0.000 2＜0.1，I2=68%＞50%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療組的FEV1/FVC%改善率明顯高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.67，95%CI（4.50，6.83），P＜0.000 01]。見圖5。

圖5 肺功能森林圖

2.4.4 炎癥因子共有9 篇文獻(xiàn)[6-8，11-14，17，24]統(tǒng)計(jì)了炎癥因子指標(biāo)，選用IL-8、CRP、TNF-α 進(jìn)行Meta 分析。有5 篇文獻(xiàn)[6，8，12，17，24]統(tǒng)計(jì)了IL-8，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=91%＞50%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療組的IL-8 明顯高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.53，95%CI（-2.34，-0.71），P=0.000 2]。有4 篇文獻(xiàn)[7，11，14，17]統(tǒng)計(jì)了CRP，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=92%＞50%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療組的CRP 明顯低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.70，95%CI（-2.62，-0.78），P=0.000 3]。有6 篇文獻(xiàn)[6，8，11-13，24]統(tǒng)計(jì)了TNF-α，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%＞50%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：麻杏石甘湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療組的TNF-α 明顯低于對(duì)照組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.31，95%CI（-3.58，-1.04），P=0.000 4]。見圖6。

圖6 炎癥因子森林圖

2.4.5 不良反應(yīng) 6 篇文獻(xiàn)[7，9，12，14，17，24]進(jìn)行了不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道。1 篇文獻(xiàn)[17]報(bào)道試驗(yàn)組1 例出現(xiàn)惡心，2 例出現(xiàn)胃腸不適，2 例出現(xiàn)失眠；對(duì)照組2 例出現(xiàn)頭暈頭痛，1 例出現(xiàn)失眠，1 例出現(xiàn)胃腸不適。其余5 篇文獻(xiàn)報(bào)道試驗(yàn)組及對(duì)照組均未見明顯不良反應(yīng)，說(shuō)明麻杏石甘湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療具有良好的安全性。

2.5 敏感性分析 對(duì)所有結(jié)局指標(biāo)轉(zhuǎn)變效應(yīng)模型后行Meta 分析，結(jié)果較前無(wú)明顯差異，合并效應(yīng)量仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。再對(duì)所有結(jié)局指標(biāo)行敏感性分析，逐一剔除一項(xiàng)研究后結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明此次研究結(jié)果具有良好的穩(wěn)定性。炎癥因子CRP 納入的各研究的異質(zhì)性明顯（P＜0.000 01，I2=92%），進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，敏感性分析發(fā)現(xiàn)剔除華文山的研究后，異質(zhì)性明顯下降（P=0.96，I2=0%），但是無(wú)論剔除哪一項(xiàng)研究，結(jié)果較前均未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示此次研究結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表偏倚分析 基于臨床有效率這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果提示納入文獻(xiàn)大部分位于漏斗圖中上部分，有兩篇文獻(xiàn)位于95%可信區(qū)間之外，表明存在發(fā)表偏倚的可能性。見圖7。

圖7 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析

3 討論

COPD 是一種常見的肺部疾病，在我國(guó)發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。目前對(duì)于COPD 發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，普遍認(rèn)為與氣道和肺慢性炎癥、氧化應(yīng)激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡有關(guān)[25]。COPD 患者多數(shù)時(shí)間處于穩(wěn)定期，呼吸道感染是誘發(fā)其急性加重的最常見原因?，F(xiàn)代醫(yī)院對(duì)于AECOPD 的治療方法主要包括支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、氧療及呼吸機(jī)輔助通氣等[26]，在短期內(nèi)可明顯緩解患者臨床癥狀，但在長(zhǎng)期預(yù)后方面療效不佳。長(zhǎng)期用藥不僅會(huì)使患者產(chǎn)生耐藥性，發(fā)生不良反應(yīng)的概率也大大提高。

COPD 屬本虛標(biāo)實(shí)，穩(wěn)定期以本虛為主，急性加重期以標(biāo)實(shí)為主。痰飲和瘀血是AECOPD 的重要病因和病理產(chǎn)物，因此在補(bǔ)益肺臟的同時(shí)，化痰祛瘀也十分重要。麻杏石甘湯記載于《傷寒論》，包含麻黃、石膏、杏仁和甘草等，功用辛涼宣泄，清肺平喘。方中麻黃宣肺解表平喘，石膏清泄肺熱生津，兩者共為君藥；輔以杏仁降利肺氣；佐以炙甘草潤(rùn)肺止咳，調(diào)和諸藥。四藥合用，解表與清肺并用，以清為主；宣肺與降氣結(jié)合，以宣為主?，F(xiàn)代藥理研究表明，麻黃堿作用于支氣管平滑肌[26]，可有效緩解支氣管痙攣；苦杏仁能抑制呼吸中樞和減輕肺組織炎癥反應(yīng)[27]，從而達(dá)到止咳平喘的作用；石膏可抑制體溫調(diào)節(jié)中樞亢進(jìn)和汗腺分泌[28]，解熱功效良好；甘草具有抗菌、抗炎、抗病毒等藥理作用[29]。諸藥合用，可產(chǎn)生鎮(zhèn)咳、平喘、抗感染、調(diào)節(jié)免疫等多種功效[30]。本研究通過(guò)對(duì)麻杏石甘湯治療AECOPD 的臨床RCT 進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，在提高臨床有效率、改善肺功能、降低炎癥因子方面，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)具有良好的安全性。

本研究的不足和局限性在于納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。（1）所有文獻(xiàn)皆提及“隨機(jī)”，但對(duì)于分配隱藏?zé)o詳細(xì)描述。（2）試驗(yàn)組采用中藥湯劑口服聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，導(dǎo)致盲法難以實(shí)施。（3）各研究中納入患者的年齡、病情及用藥療程不盡相同，且西醫(yī)治療方案繁多難以統(tǒng)一，都可能造成偏倚。（4）報(bào)道不良反應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，其安全性有待商榷。（5）納入文獻(xiàn)皆未提及長(zhǎng)期隨訪，無(wú)法評(píng)價(jià)麻杏石甘湯對(duì)于AECOPD的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，麻杏石甘湯加減聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)方法治療AECOPD 可顯著提高臨床有效率、降低中醫(yī)癥候積分、改善肺功能、降低炎癥因子。今后仍需開展更多大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，為麻杏石甘湯加減聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療的有效性及安全性提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。