基于微生物-腸-腦軸從“脾腎互贊”探討卒中后抑郁*

王頤芳 龍華君 柏正平

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指發(fā)生于卒中后，表現(xiàn)為一系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀的綜合征，是卒中常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。據(jù)統(tǒng)計，全世界大約有1 500 萬中風(fēng)幸存者面臨患中風(fēng)后抑郁癥的風(fēng)險，約占總?cè)藬?shù)1/3，且我國PSD 檢出率較高并有逐年增加的趨勢[2-3]。其中年齡小于60 歲、伴有睡眠障礙及女性可能是發(fā)病高危因素[4]。研究表明，卒中及抑郁之間存在雙向的關(guān)系，抑郁更是卒中發(fā)病的獨立危險因素[5]。隨著微生物-腸-腦-軸的提出，卒中-腸道菌群-抑郁癥成為研究熱點，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腸道菌群可能是卒中后并發(fā)抑郁癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，PSD 尚無對應(yīng)的病名，然中醫(yī)治郁證歷史久遠(yuǎn)，歷代醫(yī)家累積了豐富的經(jīng)驗和有效的治療手段。因此，筆者將從“脾腎互贊”探討腸道菌群與PSD的關(guān)系。

1 “脾腎互贊”與微生物-腸-腦軸的中醫(yī)理論依據(jù)

1.1 脾腎互贊理論 脾腎之間的關(guān)系發(fā)端于《內(nèi)經(jīng)》，其中《素問.六節(jié)藏象論》云：“藏象何如?腎者，主蟄，封藏之本……此為陰中之少陰。脾胃……倉廩之本，此至陰之類?！端貑枴の迮K生成篇》云：“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也?！焙笫泪t(yī)家結(jié)合臨床實踐對脾腎之間的關(guān)系不斷充實與發(fā)展，明代醫(yī)家李中梓在前人學(xué)術(shù)思想的基礎(chǔ)上博采眾長，在著作《醫(yī)宗必讀》云：“脾、腎者，水為萬物之元，土為萬物母，金實水源，且土不凌水，水安其位，故脾安則腎愈安也。腎兼水火，腎安則水不挾肝上犯而凌土濕，火能益土運行而化精微，故腎安則脾愈安也”，從母子生克角度闡述脾腎相求、相并互茂，并明確提出“腎為先天之本、脾為后天之本、二臟有相贊之功能”，脾腎互贊的理論自此形成[6-7]?！捌⒛I互贊”一方面體現(xiàn)在先天與后天相互資生，脾主運化，依賴命火的溫煦，腎主藏精，需脾精來補(bǔ)充，在生長壯老及精血生成等方面相互資生、生生不息。另一方面體現(xiàn)在水液代謝上，脾主運化水濕、灌溉四旁，腎為水之臟、蒸騰氣化水液，在病理上，脾腎陽虛出現(xiàn)五更瀉治以補(bǔ)火生土、脾病腎治[8]。該理論對疾病生理、病理變化及證治方藥具有指導(dǎo)意義，體現(xiàn)了局部與整體的統(tǒng)一性。

1.2 脾腎與腦的關(guān)系

1.2.1 脾與腦 主要表現(xiàn)在精微物質(zhì)運化及氣機(jī)升降方面[9]?！夺t(yī)林改錯》曰“靈機(jī)記性在腦者，因飲食而生氣血，長肌肉，精汁之清者，化而為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓?！薄鹅`樞·五癃津液別》云：“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓?！惫势⒒乃染珰饧皻庋侨梭w生命活動的來源、也是腦主神明的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此脾與神明聯(lián)系密切。另《素問·六微旨大論》云：“故非出入，則無以生長壯老已，非升降，則無以生長化收藏”。脾胃是氣機(jī)升降的樞紐，脾升清胃降濁則精津布輸、豐養(yǎng)各臟使人體維持一個穩(wěn)定狀態(tài)從而正常調(diào)節(jié)神明活動。

1.2.2 腎與腦 主要表現(xiàn)在經(jīng)絡(luò)上相互聯(lián)屬、在生化上相互聯(lián)系，在“精”“神”上相互調(diào)節(jié)及在病理上相互影響[10]?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“膀胱足太陽之脈，起于目內(nèi)眥，上額交巔；其支者，從巔至耳上角；其直者，從巔入絡(luò)腦……絡(luò)腎屬膀胱?！北砻髂X與腎在經(jīng)絡(luò)上相互溝通，而腦髓是腦為十二官之主，主宰人體生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，是故《素問·奇病論篇》曰：“腎藏精，精充骨而生髓，髓聚而為腦?！薄夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》云：“腦為髓海，實由腎中真陰真陽之氣，醞釀化合而成，緣督脈上升而貫注于腦。”腦髓的生成依賴于腎精化生及水谷精微源源不斷補(bǔ)充，而督脈在經(jīng)絡(luò)學(xué)說中為陽脈之海，絡(luò)腎，上頭絡(luò)腦，下項后挾脊復(fù)絡(luò)于腎；又在下焦反復(fù)與腎交接，在上焦入絡(luò)腦。因此陽氣陰精經(jīng)督脈入腦實現(xiàn)精生髓、髓充腦、腦主元神，則五臟六腑各司其職共同維持人體生理活動有條不紊。相反，若因臟腑功能失調(diào)髓海失充則致腦神失職為病。

1.3 脾腎與腸道菌群的關(guān)系

1.3.1 脾與腸道菌群相關(guān) 腸道菌群位于人體腸道內(nèi)，從廣義上講屬于中醫(yī)藏象脾胃體系。《素問·靈蘭秘典論》曰：“脾胃者，倉廩之官，五味出焉。大腸者，傳道之官，變化出焉”。說明脾與腸在臟腑功能上密切相關(guān)，現(xiàn)代研究表明，兩者之間的聯(lián)系主要表現(xiàn)在脾主運化，包含運化水谷精微及運化水液兩方面。前者與腸道菌群參與營養(yǎng)物質(zhì)能量代謝的功能一致，如鄭昊龍等[11]認(rèn)為脾虛時綱層次優(yōu)勢菌屬梭菌綱水平呈下降趨勢且影響腸道菌群物種豐富度。郭亞楠等[12]認(rèn)為脾虛證可引起便溏、泄瀉等使機(jī)體各臟器間的平衡遭到破壞進(jìn)而導(dǎo)致菌群失調(diào)，反之，腸道菌群的失調(diào)進(jìn)一步影響物質(zhì)的營養(yǎng)代謝，加重脾虛而成惡性循環(huán)。后者與腸道菌群調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝有關(guān)，脾失運化、聚濕生痰、痰濁閉阻心脈從而導(dǎo)致表現(xiàn)為冠心病、高脂血癥等[13]。另中醫(yī)認(rèn)為“脾者主為衛(wèi)”即祛除病邪、護(hù)衛(wèi)機(jī)體，腸道菌群參與調(diào)節(jié)免疫功能與其一致。Miao 等[14]認(rèn)為通過調(diào)節(jié)體內(nèi)腸道微生物群能減輕潰瘍性結(jié)腸炎中炎性反應(yīng)及調(diào)節(jié)免疫功能。

1.3.2 腎與腸道菌群相關(guān) 腎藏精、司二便及開竅于二陰，《醫(yī)貫》述：“而大便之能開而復(fù)能閉者，腎操權(quán)也。”說明腎與腸及腸道菌群在生理、臟腑功能上互相聯(lián)系。大量研究證實，腎與腸道菌群的聯(lián)系主要表現(xiàn)在：（1）來源上，均來源于先天、受后天充養(yǎng)。腎精是先天之精，稟受于父母、充養(yǎng)于孕期，并完善于哺乳，此過程與腸道菌群自出生經(jīng)母體定居腸道有相似之處，且兩者均受孕期及其他病理因素所影響，均需要后天水谷精微不斷供給。（2）生理上，腎主水、腸主津液，腎與腸在生理上密切相關(guān)?！毒霸廊珪ば篂a》曰：“今腎中陽氣不足，則命門火衰……陰氣盛極之時，即令人洞泄不止也?！保?）功能上，腸道菌群在促進(jìn)腦的生長，維持腦的生理功能與“腎精生髓，充養(yǎng)于腦”理論相似。腎精為先天之本，腎精化生為髓，藏于腦而腦髓充，目前微生物-腸-腦軸證實參與大腦及中樞神經(jīng)的發(fā)育，Luck 等[15]認(rèn)為被抑制雙歧桿菌的無菌小鼠表現(xiàn)出突觸促進(jìn)基因的表達(dá)減少，小腦、皮質(zhì)和海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加，促進(jìn)出生后神經(jīng)連接的穩(wěn)態(tài)發(fā)育平衡。

2 PSD與微生物-腸-腦軸的現(xiàn)代理論及依據(jù)

腸道微生物群是指寄居宿主腸道中的包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真核生物和病毒的微生物群落，其中細(xì)菌占主要部分。人自出生開始腸道菌群就經(jīng)母體開始在腸道中定居繁殖，并且受分娩方式及喂養(yǎng)方式的影響其構(gòu)成有所不同[16]。研究表明，環(huán)境因素會引起腸道菌群的變化，因此出生后2～3 年內(nèi)個體之間腸道菌落差異較大并在整個生命過程中呈動態(tài)變化[17]。腸道微生物群的組成、多樣性或功能紊亂都可能構(gòu)成潛在的致病因素[18]。在過去10 余年，學(xué)者們通過基因組測序、代謝組學(xué)、功能成像和計算生物學(xué)等手段發(fā)現(xiàn)腸道微生物組在大腦交流過程中發(fā)揮了重要作用，尤其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行特定而復(fù)雜的雙向信息傳遞及交叉互動，故而提出了介導(dǎo)腸道、腸道微生物群和神經(jīng)系統(tǒng)之間的“微生物-腸-腦 軸（microbial-gut-brain axis，MGBA）”的概念[19]。MGBA 可追溯到圍生期，因分娩的垂直傳播、早期的營養(yǎng)、喂養(yǎng)成分及抗生素暴露等多個因素，腸道微生物通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的產(chǎn)生、特性和成熟，以及大腦免疫、血腦屏障通透性、大腦結(jié)構(gòu)等方面影響大腦發(fā)育[20]。目前大量研究證實腸道菌群與大腦之間存在確切的雙向溝通渠道即腦腸互動[21]，如炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、微生物代謝物等，且各途徑相互交叉[22]。腸道微生物的活動影響全身多個器官的生理活動，尤其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系密切，從而參與神經(jīng)精神和神經(jīng)系統(tǒng)，如抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默病、腦卒中、自閉癥及帕金森病等疾病的發(fā)病過程。其中腸道微生物通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多種途徑影響大腦，腸道穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致“微生物-腸-腦軸”功能紊亂，進(jìn)而影響人體情緒與行為這一發(fā)病機(jī)制已被證實[23]，如在文獻(xiàn)[24]圖1 中腸道菌群可通過多種途徑參與抑郁癥的發(fā)病過程。

圖1 微生物-腸-腦在抑郁癥的機(jī)制

PSD 的發(fā)病率逐年上升，目前認(rèn)為PSD 發(fā)生的因素繁多，其病理機(jī)制涉及下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸失調(diào)、炎癥因子增加、單胺水平降低、谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性和異常的神經(jīng)營養(yǎng)反應(yīng)等多個方面，尚無統(tǒng)一定論[1]?；谀c道微生態(tài)在精神疾病中的研究，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腸道菌群是腸-腦互動之間的重要調(diào)節(jié)因子，從而推測腦卒中引起腸道菌群功能障礙和菌群紊亂可通過免疫、內(nèi)分泌神經(jīng)系統(tǒng)等多種途徑參與卒中后抑郁。如范文濤等[25]通過檢測卒中后抑郁癥患者糞便標(biāo)本發(fā)現(xiàn)其微生物群落在種類、組成及數(shù)量等各個方面均與正常人存在明顯差異，證實了腸道菌群與卒中后抑郁之間的存在密切關(guān)系。Kang 等[26]認(rèn)為PSD 患者存在腸道菌群失調(diào)和雙歧桿菌生長不良，可導(dǎo)致血清炎癥因子過度表達(dá)，從而參與PSD 的發(fā)生和發(fā)展。Jiang等[27]認(rèn)為腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)的代謝從而參與了PSD 的發(fā)病過程。冀旭艷等[28]認(rèn)為疏肝解郁湯能改善卒中后抑郁的臨床癥狀及患者腸道菌群的多樣性。綜上，腸道菌群在PSD 的發(fā)病過程中扮演了重要的角色，維持卒中后患者腸道菌群的穩(wěn)態(tài)可能成為干預(yù)PSD 的有效靶點。

3 從“脾腎互贊”論治PSD

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，通常認(rèn)為PSD 繼發(fā)于中風(fēng)后臟腑功能失調(diào)、正氣虧虛、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物集聚、氣機(jī)升降失常所致。病機(jī)多為虛實夾雜，其中，精血虧虛、腦神失養(yǎng)為本，痰瘀組織、氣機(jī)不暢為標(biāo)。在現(xiàn)代研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)腸道菌群與腦及中樞之間存在復(fù)雜的相互作用并在精神疾病的病理過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，“微生物-腸-腦軸”已被證實介導(dǎo)抑郁癥的發(fā)病，而腸道菌群與“脾腎互贊”高度契合，因此，筆者認(rèn)為中醫(yī)可從“脾腎”著手論治PSD。

3.1 從脾論治 《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐”。說明情志活動與五臟精氣化生密不可分，而《靈樞·本神》又曰：“脾藏營，營舍意”。營即行于脈中的精氣、化生血液，常營血并稱；意即意識、屬思維活動；故脾之化生水谷精微功能正常則營血充，營為意提供物質(zhì)載體。同時，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論中，脾主思，思即思考、思慮，換言之，任何與思考有關(guān)的情志或神志活動均與脾相關(guān)。而《素問·舉痛論》中提到“怒則氣上……思則氣結(jié)。”則進(jìn)一步說明了過度思慮會影響脾的氣機(jī)不暢及運化功能失常，故明代著作《推求師意》在治療郁證篇提及“郁病多在中焦”、脾失健運在其發(fā)病中十分關(guān)鍵，主張從中焦脾胃論治。目前醫(yī)學(xué)研究證實，腸道生態(tài)失衡是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腸道微生物與大腦之間建立的互動應(yīng)答機(jī)制即MGBA 軸，廣泛參與，如抑郁癥、自閉癥等精神神經(jīng)的發(fā)病過程，而控制人類情感的神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺、多巴胺等不僅大多在腸道內(nèi)合成且參與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制。此外，一系列基于微生態(tài)學(xué)角度對脾虛證研究表明，脾虛與腸道菌群失調(diào)之間關(guān)系密切。當(dāng)胃腸功能減弱時，具有雙重作用的中性菌，如大腸桿菌等條件性病原菌大量增殖，而雙歧桿菌、乳桿菌等益生菌數(shù)量顯著下降。Xu 等[29]認(rèn)為蒼術(shù)皂苷A 可抑制腸道炎癥反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)黏蛋白合成，損傷腸道屏障的完整性及腸道菌群的組成而改善脾虛泄瀉的癥狀。Ma等[30]16S RNA 測序測定腸道微生物區(qū)系組成證實治療脾虛證基本方四君子湯中的活性多糖S-3 顯著增加了丁酸單胞菌和柯林斯菌的豐度，從而增加了腸道免疫及調(diào)節(jié)腸道菌群。綜上，可以考慮從脾論治，通過健脾恢復(fù)腸道菌群平衡從而改善抑郁的情緒。

3.2 從腎論治 《靈樞·本神》曰“兩精相搏謂之神”“腎藏精，精舍志”，說明腎精與人的精神思維密切相連，神是生命活動的源頭、其根在腎?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，且在中醫(yī)理論中，腎藏志，志即指記憶力或意志，說明腎精充足、腦髓化生正常，人的思維、記憶、情緒才能維持正常的生理活動，而腎精隨著人體生、長、壯、老、已的生命過程逐漸衰減，不能生髓上輸于腦。任路教授在治療圍絕經(jīng)期抑郁癥時提出“腎腦相濟(jì)”理論，認(rèn)為婦女天癸竭、腎氣虛，受外界情志刺激易致抑郁癥[31-32]，其團(tuán)隊蔣希榮等以補(bǔ)腎益腦為治療原則選穴進(jìn)行電針療法可明顯降低大鼠血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮含量，對圍絕經(jīng)期抑郁癥模型大鼠行為學(xué)及下丘腦-垂體-腎上腺軸有良性調(diào)節(jié)作用。據(jù)流行病學(xué)顯示，PSD 好發(fā)于女性，且其病機(jī)多伴精血虧虛、陰不涵陽，故辨證論治過程需緊扣腎精不足這一發(fā)病病機(jī)。隨著微生態(tài)在神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域的研究，孫新月[33]通過提取糞便樣本的DNA 并對其進(jìn)行細(xì)菌16S rDNA V3-V4 區(qū)的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增，發(fā)現(xiàn)腎虛肝郁型PSD 患者腸道菌群與健康對照組腸道菌群存在差異，其菌群豐度變化與卒中后抑郁的多種因素密切相關(guān)。大量證據(jù)表明，腸道菌群在抑郁癥發(fā)病中過程中發(fā)揮了“橋梁”作用，腎精與腸道菌群在來源及促進(jìn)大腦發(fā)育、正常狀態(tài)下維持腦生理功能及異常狀態(tài)下導(dǎo)致病理變化等方面均體現(xiàn)了一致性。因此，可考慮從腎論治，通過維持腎、腦及腸道菌群之間的平衡從而改善抑郁的臨床癥狀。

隨著生物醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，PSD 儼然成為中西醫(yī)共同研究的焦點。本文基于微生物-腸-腦軸在卒中后抑郁中的現(xiàn)代理論依據(jù)，從藏象角度出發(fā)，由“象”及里，將中醫(yī)“脾腎互贊”與腸道微生態(tài)相結(jié)合進(jìn)一步探討PSD 的本質(zhì)內(nèi)容，為中醫(yī)藥在PSD 的治療提供理論基礎(chǔ)，充分發(fā)揮中醫(yī)微生態(tài)在中西結(jié)合中的“橋梁”作用。