痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎降尿酸治療啟動(dòng)時(shí)間對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的影響*

聞秀珍 鄭江霞 劉圣徽 張細(xì)鳳

目前痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率越來越高，發(fā)病年齡越來越年輕化，合并癥也越來越多，但患者對(duì)治療的關(guān)注度不高，疼痛時(shí)才想到治療，而且在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的降尿酸過程中，會(huì)有部分患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛的現(xiàn)象，導(dǎo)致患者的依從性特別低[1]。本研究統(tǒng)計(jì)分析了2020 年8 月-2021 年8 月九江市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者100 例的臨床資料，首次觀察隨訪痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者啟動(dòng)降尿酸治療時(shí)間對(duì)其治療效果的影響，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，探究痛風(fēng)急性期降尿酸治療對(duì)痛風(fēng)預(yù)防的影響，為痛風(fēng)的防治策略提供理論和實(shí)踐支持，提高患者的依從性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院風(fēng)濕免疫科2020 年8 月-2021 年8 月收治的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者100 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[2]；（2）處于急性發(fā)作期（24 h 內(nèi)）；（3）年齡18～70 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤或心血管疾??；（2）繼發(fā)性痛風(fēng)；（3）有基礎(chǔ)疾病對(duì)研究指標(biāo)觀測(cè)造成不良影響。根據(jù)對(duì)患者降尿酸治療啟動(dòng)時(shí)間不同分為觀察組和對(duì)照組，各50 例。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法 觀察組為急性發(fā)作24 h 內(nèi)啟動(dòng)降尿酸治療，給予患者苯溴馬?。ㄉa(chǎn)廠家：HEUMANN PHARMA，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130141，規(guī)格：50 mg）50 mg 口服，每天1 次；或別嘌醇（生產(chǎn)廠家：華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H11020716，規(guī)格：100 mg）100 mg 口服，每天3 次；或非布司他[生產(chǎn)廠家：安斯泰來制藥（中國(guó)）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20180084，規(guī)格：20 mg]40 mg 口服，每天1 次。同時(shí)給予患者秋水仙堿（生產(chǎn)廠家：西雙版納版納藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H53020871，規(guī)格：0.5 mg）0.5 mg 口服，每天1 次。對(duì)照組則為急性期緩解后立即啟動(dòng)降尿酸治療，用藥和觀察組相同。兩組治療4 周為1 個(gè)療程，共2 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 隨訪6 個(gè)月。（1）實(shí)驗(yàn)室檢查：血清尿酸（uric acid，UA）、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、白介素及尿液pH 值。（2）疼痛程度。采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scoring，VAS），分值0～10 分，表示無痛～劇痛[3]。（3）生活質(zhì)量。采用自擬生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表，內(nèi)容包括身體、生理、軀體、心理、情感、社會(huì)功能等，總分0～100 分，分值越高說明生活質(zhì)量越好。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）3 個(gè)月內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)。（6）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：用藥后患者無癥狀，關(guān)節(jié)功能正常、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果正常，3 個(gè)月后未復(fù)發(fā)；顯效：用藥后患者關(guān)節(jié)紅腫熱痛顯著減輕，關(guān)節(jié)功能基本正常；有效：用藥后患者基本無主要癥狀，紅腫熱痛較輕；無效：用藥后患者的癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等改變均不顯著[4]?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將相關(guān)指標(biāo)結(jié)果整理錄入Excel表格，并對(duì)所有數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0 軟件分析。計(jì)量資料用（）表示，兩組間樣本各組數(shù)據(jù)比較使用t檢驗(yàn)，參數(shù)統(tǒng)計(jì)中多組樣本數(shù)據(jù)比較使用方差分析；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，比較使用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為α=0.05，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組，年齡28～68 歲，平均（48.32±8.14）歲；女22 例，男28 例；病程1 周～5 年11 例，6～11 年39 例；體重指數(shù)22～25 kg/m222 例，26～28 kg/m228 例；痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)＜2 次13 例，≥2 次37 例；降尿酸治療史有20 例，無30 例。對(duì)照組，年齡29～69 歲，平均（49.02±8.32）歲；女21 例，男29 例；病程1 周～5 年12 例，6～11 年38 例；體重指數(shù)22～25 kg/m221 例，26～28 kg/m229 例；痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)＜2 次14 例，≥2 次36 例；降尿酸治療史有21 例，無29 例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 兩組患者用藥后的血清UA、CRP、ESR、Scr 均低于用藥前（t=22.327、14.089、9.925、10.215、7.453、5.841、8.610、7.173，P＜0.001），但兩組用藥前后的pH 值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，觀察組患者的血清UA、CRP、ESR、Scr 均低于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組患者的pH 值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（）

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（）

表1（續(xù)）

2.3 兩組疼痛程度、生活質(zhì)量比較 兩組患者用藥后的VAS 評(píng)分均低于用藥前（P＜0.05），生活質(zhì)量評(píng)分均高于用藥前（P＜0.05）；且觀察組患者的VAS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組疼痛程度、生活質(zhì)量比較[分，（）]

表2 兩組疼痛程度、生活質(zhì)量比較[分，（）]

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組患者治療的總有效率高于對(duì)照組（χ2=5.828，P=0.016），見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況、3 個(gè)月內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)比較 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.198，P=0.656）；觀察組患者3 個(gè)月內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組（t=8.203，P＜0.001）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況、3個(gè)月內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)比較

3 討論

流行病學(xué)資料顯示，痛風(fēng)發(fā)病率和患病率呈逐年上升趨勢(shì)，且發(fā)病人群逐步趨年輕化[5-6]。痛風(fēng)已被描述為一種慢性疾病，根據(jù)它的自然病程分為無癥狀性高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）、痛風(fēng)發(fā)作間歇期、慢性痛風(fēng)石關(guān)節(jié)炎四個(gè)不同的階段。其中AGA 的主要癥狀為關(guān)節(jié)腫脹發(fā)紅、疼痛難忍等。急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作將導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，持續(xù)高尿酸會(huì)對(duì)腎功能造成嚴(yán)重?fù)p害，顯著降低患者生活質(zhì)量。

AGA 一旦發(fā)作，需立即治療，目前主要治療藥物為秋水仙堿、NSAIDs、糖皮質(zhì)激素，但各地區(qū)指南推薦有差異。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）指南將三者均列為一線治療，并將分層治療推出，即選擇過程中嚴(yán)格根據(jù)受累關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛程度，可單藥治療，也可聯(lián)合治療。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指南推薦秋水仙堿為一線治療，根據(jù)病情可聯(lián)合NSAIDs 或糖皮質(zhì)激素。中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)（CRA）指南推薦首選NSAIDs，如果患者對(duì)NSAIDs有禁忌，則單用低劑量秋水仙堿。2018 年中國(guó)臺(tái)灣多學(xué)科工作組制訂的專家共識(shí)、英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（BSR）指南均推薦首選NSAIDs 或秋水仙堿。

除了以上三種藥物，各指南均認(rèn)為痛風(fēng)患者均有必要進(jìn)行降尿酸治療。但是，各指南推薦并沒有統(tǒng)一降尿酸藥治療指征、開始治療及停藥時(shí)機(jī)。比如，EULAR、ACR 提出，應(yīng)該盡早開始降尿酸治療，一些情況下，在炎癥活動(dòng)時(shí)，一方面有效抗炎，另一方面可以開始降尿酸。BSR 提出，延遲至炎癥消失，但并未提示如何判斷炎癥消失及消失后具體時(shí)間。CRA 未提出降尿酸的具體時(shí)機(jī)。劉鋼[7]研究認(rèn)為，降尿酸藥物治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期患者一方面無效，另一方面還會(huì)使患者的急性期病程延長(zhǎng)或使患者的急性期病情加重。而如果患者正在接受降尿酸藥物治療，那么在有痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作出現(xiàn)的情況下，則應(yīng)該對(duì)降尿酸藥物進(jìn)行繼續(xù)應(yīng)用，同時(shí)將抗炎止痛藥及時(shí)添加其中。各方存在較大分歧。

查閱中外文獻(xiàn)，僅發(fā)現(xiàn)2 篇相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），且各自結(jié)論不同。文獻(xiàn)[8]發(fā)表的RCT納入分析了51 例，對(duì)比了痛風(fēng)急性發(fā)作期別嘌呤醇治療與對(duì)照組的差異，發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇使用對(duì)于患者日常疼痛、急性復(fù)發(fā)或炎癥標(biāo)志物無顯著差異。2019 年國(guó)內(nèi)葉盛開等[9]發(fā)表的RCT 納入180 例患者，對(duì)比了別嘌呤醇、非布司他與對(duì)照組的差異，發(fā)現(xiàn)使用別嘌呤醇或非布司他優(yōu)于對(duì)照組，且使用非布司他更優(yōu)于別嘌呤醇。這2 個(gè)研究存在一定的局限性，相關(guān)研究仍需進(jìn)一步通過大量臨床實(shí)踐來完善[10-14]。第七屆海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫病學(xué)專業(yè)委員會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)的PART3-ACR 痛風(fēng)指南熱點(diǎn)討論環(huán)節(jié)上，對(duì)降尿酸的啟動(dòng)時(shí)間問題討論的特別激烈，但未有明確的答案[15]。目前痛風(fēng)的發(fā)病率高，且發(fā)病年齡越來越年輕，對(duì)患者造成的危害越來越大，治療的方法主要是降尿酸治療及生活方式的改變[16-18]，此項(xiàng)課題研究主要針對(duì)降尿酸的啟動(dòng)時(shí)間的確定來減少患者的關(guān)節(jié)痛、內(nèi)臟受累及增加患者的依從性，讓痛風(fēng)得到很好的控制。

本研究結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，前瞻性分析兩組患者的病例資料，包括基本資料、臨床資料及患者的隨訪信息，來探討痛風(fēng)急性期降尿酸治療的效果，從而對(duì)比得出痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者急性期降尿酸治療方案效果上更具優(yōu)勢(shì)，為臨床決策提供參考。結(jié)果表明，兩組患者用藥后的血清UA、CRP、ESR、Scr 均低于用藥前（P＜0.05）；用藥后，觀察組患者的血清UA、CRP、ESR、Scr 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者用藥后的VAS 評(píng)分均低于用藥前（P＜0.05），生活質(zhì)量評(píng)分均高于用藥前（P＜0.05）；用藥后，觀察組患者的VAS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組患者治療的總有效率88.00%（44/50）高于對(duì)照組68.00%（34/50）（P＜0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組患者的3 個(gè)月內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組（P＜0.05）。研究得出的結(jié)論應(yīng)用于臨床，讓痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者在治療上得到更好更具體的方案，提高患者依從性。

綜上所述，急性發(fā)作24 h 內(nèi)給予降尿酸治療較急性期緩解后立即啟動(dòng)降尿酸治療更能有效改善患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，緩解患者疼痛，提升患者生活質(zhì)量及臨床療效，減少患者痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)，從而促進(jìn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者恢復(fù)，值得推廣。