全面評(píng)估，合理決策：基于胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑用藥風(fēng)險(xiǎn)的最新發(fā)現(xiàn)

何麗云，張化冰，李玉秀

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

胰高血糖素樣肽- 1(glucagon-like peptide-1， GLP- 1)是一種內(nèi)源性腸促胰素，由腸L-細(xì)胞分泌[1]。胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP- 1RAs)通過(guò)克服內(nèi)源性GLP- 1的缺陷，達(dá)到藥理性激動(dòng)GLP- 1受體的目的。作為一種新型降糖藥物，GLP- 1RAs不僅可有效降低血糖且低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，同時(shí)可改善患者代謝[2]，已被廣泛用于治療2型糖尿病[3]。大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)， 部分GLP- 1RAs(如利拉魯肽、司美格魯肽)可減少心肌梗死、腦卒中事件的發(fā)生，甚至可降低死亡率[2]?，F(xiàn)行國(guó)內(nèi)外糖尿病管理指南均建議在心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)或確診心血管疾病的2型糖尿病患者中優(yōu)先使用GLP- 1RAs[4- 5]，而利拉魯肽、司美格魯肽已被美國(guó)審批上市用于減重治療，成為非常有前途的新興減重藥物。但與此同時(shí)，GLP- 1RAs的使用又與多種疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因此對(duì)GLP- 1RAs用藥的有效性與安全性進(jìn)行全面評(píng)估具有重要的實(shí)踐意義。

1 GLP- 1RAs的有效性

GLP- 1RAs可通過(guò)葡萄糖依賴性增加胰島素分泌及抑制胰高血糖素分泌、減慢胃排空、減少食物攝入量等機(jī)制來(lái)控制血糖和體質(zhì)量，同時(shí)通過(guò)改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成與代謝、抑制肝臟炎癥、改善腸道菌群失調(diào)等機(jī)制改善糖脂代謝[6]。GLP- 1RAs可顯著降低糖尿病人群的空腹/餐后血糖、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)水平以及血糖變異率[7]，并具有較低的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8- 9]。

最新薈萃分析顯示，GLP- 1RAs可減少12%的主要心血管結(jié)局事件及9%的心力衰竭住院事件，降低21%的腎臟復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。目前，國(guó)內(nèi)外指南均推薦GLP- 1RAs和/或腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子- 2抑制劑(sodium-glucose cotransporter- 2 inhibitor，SGLT- 2i)用于降低糖尿病患者心血管疾病及腎臟疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4- 5, 11]。GLP- 1RAs在2型糖尿病人群中的心血管保護(hù)作用似乎獨(dú)立于其降糖作用[8]，例如，GLP- 1RAs 治療5年可在每1000例已確診的心血管疾病患者中，減少8起非致死性心肌梗死、16起非致死性腦卒中和13起死亡事件發(fā)生[12]。無(wú)論HbA1c水平如何，最新國(guó)際指南均建議在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)或已確診為2型糖尿病的患者中使用GLP- 1RAs[4- 5, 13]。本團(tuán)隊(duì)既往研究顯示，在不同性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、HbA1c、腎小球?yàn)V過(guò)率、糖尿病病程等基線特征的亞組人群中，GLP- 1RAs的心血管保護(hù)作用并無(wú)顯著差異[14]，但伴有明確心血管疾病史的人群經(jīng)GLP- 1RAs治療后心血管結(jié)局獲益可能更加明顯[10, 14]。另外，GLP- 1RAs相關(guān)的心血管結(jié)局試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示，亞洲人群使用GLP- 1RAs的心血管結(jié)局獲益可能優(yōu)于白種人群[15]。

GLP- 1RAs具有顯著的減重作用，薈萃分析結(jié)果顯示，使用GLP- 1RAs 6個(gè)月后體質(zhì)量平均下降1.5 kg[8]，若GLP- 1RAs使用劑量大于降糖治療劑量，則體質(zhì)量下降幅度更為明顯。每日皮下注射利拉魯肽3.0 mg可分別減輕伴和不伴2型糖尿病的超重/肥胖受試者體質(zhì)量6.0%(6.4 kg)[16]和5.4% (5.6 kg)[17]。2021年完成的幾項(xiàng)STEP系列減重臨床試驗(yàn)研究[18- 20]顯示，每周皮下注射2.4 mg司美格魯肽,受試者體質(zhì)量下降14.9%～17.7%[9]。在美國(guó)，利拉魯肽和司美格魯肽已被批準(zhǔn)用于超重或肥胖人群的減重治療[21- 22]。

2 GLP- 1RAs的安全性

2.1 已知不良反應(yīng)

GLP- 1RAs常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為輕度、一過(guò)性胃腸道不適(如惡心、嘔吐)，這些癥狀往往會(huì)隨時(shí)間推移而逐漸減輕；重度惡心和嘔吐的發(fā)生一般與GLP- 1RAs的使用劑量及類型有關(guān)，其發(fā)生率通常為10%或更低[14, 23]。

早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到GLP- 1RAs可能增加甲狀腺髓樣癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，隨后多項(xiàng)GLP- 1RAs相關(guān)臨床試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。由于缺乏專門評(píng)估GLP- 1RAs相關(guān)甲狀腺髓樣癌風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)期隨訪研究，目前GLP- 1RAs與甲狀腺髓樣癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚無(wú)確切結(jié)論，因此藥品說(shuō)明書對(duì)甲狀腺髓樣癌風(fēng)險(xiǎn)給予了警示，并將具有甲狀腺髓樣癌病史、家族史或患有2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征 (multiple endocrine neoplasia-2，MEN- 2)作為用藥禁忌證。研究提示，GLP- 1RAs治療可能會(huì)增加胰腺炎[24]及糖尿病視網(wǎng)膜病變[25]的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此這些可能的副作用在后續(xù)臨床試驗(yàn)中被指定為關(guān)鍵安全性結(jié)局進(jìn)行追蹤。GLP- 1RAs相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)薈萃分析結(jié)果顯示，GLP- 1RAs的使用與胰腺炎、胰腺癌、糖尿病視網(wǎng)膜病變及乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)顯著相關(guān)性[8, 10, 26]。目前，國(guó)內(nèi)部分GLP- 1RAs的藥品說(shuō)明書中已標(biāo)明：應(yīng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀；用藥過(guò)程中若懷疑患者發(fā)生了胰腺炎應(yīng)停用；如確診胰腺炎，則不能再使用；對(duì)于有胰腺炎病史的患者，需慎用。

2.2 膽囊或膽道疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

早期有學(xué)者基于病例報(bào)道和藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)分析結(jié)果，提出GLP- 1RAs可能增加使用人群的膽囊或膽道疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。后續(xù)來(lái)自英國(guó)的回顧性研究也提示GLP- 1RAs的使用可能與膽囊或膽道疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[28]。

多項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)，使用GLP- 1RAs的人群與使用安慰劑的對(duì)照組人群相比，發(fā)生膽囊炎或膽石癥的病例數(shù)增多[20, 29- 30]；但也有GLP- 1RAs相關(guān)研究并未觀察到這一現(xiàn)象[31]。一篇于2019年發(fā)表的利拉魯肽大規(guī)模RCT研究的事后分析顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽的使用與急性膽囊或膽道疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[32]?；谝陨献C據(jù)，GLP- 1RAs作為一類藥物，與膽囊炎或膽石癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不能得到明確結(jié)論[21]。此外，多項(xiàng)臨床研究未將膽囊或膽道相關(guān)不良反應(yīng)作為重要安全結(jié)局事件進(jìn)行報(bào)告，且相關(guān)事件報(bào)告并不充分，由此可能產(chǎn)生報(bào)告偏倚。同時(shí)，GLP- 1RAs相關(guān)的膽囊或膽道疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在臨床實(shí)踐中也一直未引起重視。

本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為這一現(xiàn)狀值得更多的關(guān)注[33]，為進(jìn)一步總結(jié)GLP- 1RAs與膽系疾病的關(guān)系，近期對(duì)76項(xiàng)(共計(jì)103 371例患者)GLP- 1RAs相關(guān)RCT研究進(jìn)行了系統(tǒng)綜述與薈萃分析[34]。納入分析的膽囊疾病主要包括膽石癥、膽囊炎及膽囊囊腫等，膽道疾病主要包括膽管炎、膽道阻塞、膽管狹窄等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用GLP- 1RAs的患者膽囊或膽道系統(tǒng)疾病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加37%，其中，膽石癥風(fēng)險(xiǎn)增加27%、膽囊炎風(fēng)險(xiǎn)增加36%、膽道疾病風(fēng)險(xiǎn)增加55%。但使用GLP- 1RAs的患者膽囊或膽道疾病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)不高，相比未使用GLP- 1RAs組患者，每10 000人每年僅增加27例膽囊或膽道系統(tǒng)疾病。值得注意的是，更高的GLP- 1RAs使用劑量，更長(zhǎng)的GLP- 1RAs用藥時(shí)間，其相關(guān)膽囊或膽道疾病風(fēng)險(xiǎn)更高。GLP- 1RAs更高劑量是指≥利拉魯肽1.8 mg/d、司美格魯肽1.0 mg/周、度拉糖肽1.5 mg/周、阿必魯肽50 mg/周、索馬魯肽7 mg/d，更長(zhǎng)的GLP- 1RAs用藥時(shí)間是指GLP- 1RAs使用時(shí)間≥26周。相比較低使用劑量，GLP- 1RAs高使用劑量的膽囊或膽道疾病風(fēng)險(xiǎn)增加明顯[RR(95% CI)： 1.56(1.36～1.78)比0.99(0.74～1.33)]；相比較短使用時(shí)間，GLP- 1RAs長(zhǎng)使用時(shí)間的膽囊或膽道疾病風(fēng)險(xiǎn)更高[RR(95% CI)：1.40(1.26～1.56)比0.79(0.48～1.31)]。

與用于2型糖尿病人群相比，GLP- 1RAs用于減重人群的膽囊或膽道疾病風(fēng)險(xiǎn)更高[RR(95% CI)：2.29(1.64～3.18)比1.27(1.14～1.43)]。在使用GLP- 1RAs的2型糖尿病人群中，每10 000人每年增加13例膽囊/膽道系統(tǒng)疾??；而在使用GLP- 1RAs的減重人群中，每10 000人每年增加119例膽囊/膽道系統(tǒng)疾病[34]。這可能與減重人群為達(dá)到快速減重效果，采用了較高的GLP- 1RAs使用劑量和/或減重人群具有更高的基線膽系疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，GLP- 1RAs用于減重治療需更加重視膽囊或膽道系統(tǒng)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

鑒于使用GLP- 1RAs會(huì)增加膽囊或膽道疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，GLP- 1RAs使用人群相比未使用人群增加了70%的膽囊切除風(fēng)險(xiǎn)。早期有觀察性研究提出促胰素類藥物的使用可能與膽管癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[35]，但本團(tuán)隊(duì)薈萃分析相關(guān)的RCT研究并未發(fā)現(xiàn)GLP- 1RAs增加膽管癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.43,95% CI：0.80～2.56)[34]。

GLP- 1RAs使用引起膽囊或膽道疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在機(jī)制尚不明確，目前研究認(rèn)為可能與GLP- 1自身作用和/或GLP1-RAs使用導(dǎo)致的體質(zhì)量迅速下降有關(guān)[32, 34]。GLP- 1可能直接抑制膽囊和膽管運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致膽汁淤積和結(jié)石形成。體質(zhì)量迅速下降會(huì)導(dǎo)致膽汁中膽固醇過(guò)飽和而形成膽結(jié)石。研究顯示，10%～25%采用極低熱量飲食的減重者以及35%采用減重手術(shù)達(dá)到減肥目的的肥胖者出現(xiàn)了膽結(jié)石[36- 37]。二肽基肽酶- 4 (dipeptidyl peptidase- 4，DPP- 4) 抑制劑是另一種腸促胰素類藥物，同樣能夠升高內(nèi)源性GLP- 1水平。本研究團(tuán)隊(duì)近期發(fā)表的另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，DPP- 4抑制劑的使用同樣與膽囊炎風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[38]，而DPP- 4抑制劑一般無(wú)減重作用，從側(cè)面提示GLP- 1自身作用對(duì)膽囊或膽道疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響，但亦不能除外DPP- 4抑制劑與膽系疾病的關(guān)系緣于葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)對(duì)膽系疾病的影響。

如何降低GLP- 1RAs相關(guān)膽道疾病的發(fā)生率，目前尚無(wú)明確建議。逐漸增加GLP- 1RAs劑量可減少胃腸道不良反應(yīng)，但能否減少膽道疾病的發(fā)生尚有待進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。極低熱量飲食后，膽結(jié)石的發(fā)生可能與食物中過(guò)低的脂肪含量有關(guān)，因此在使用GLP- 1RAs后保持食物中適量的脂肪含量(7～9 g)可能會(huì)有一定幫助。既往在減重手術(shù)后使用熊去氧膽酸可降低膽結(jié)石的發(fā)生率，設(shè)計(jì)在GLP- 1RAs使用起始時(shí)同時(shí)加用熊去氧膽酸的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是未來(lái)值得探究的方向。

但需注意的是，膽系疾病并非GLP- 1RAs不良事件常規(guī)監(jiān)測(cè)內(nèi)容，因而該項(xiàng)薈萃分析[34]納入的試驗(yàn)并未專門評(píng)估膽囊或膽道疾病，可能存在報(bào)告偏倚；由于GLP- 1RAs會(huì)增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此使用GLP- 1RAs的患者會(huì)頻繁接受腹部影像學(xué)(如腹部超聲、CT等)評(píng)估，使得患者膽系疾病檢出率增加，存在監(jiān)測(cè)偏倚的可能性；膽道系統(tǒng)疾病一般通過(guò)彩色多普勒超聲進(jìn)行確定，往往分級(jí)為Grade 2級(jí)及以上其病灶才能被超聲捕獲，從而導(dǎo)致Grade 1級(jí)漏檢，以上情況均可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。因此，需審慎客觀對(duì)待該研究結(jié)論。此外，GLP- 1RAs相關(guān)膽囊或膽道疾病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)并不高，在有明確心血管疾病或高危因素的患者中，使用GLP- 1RAs帶來(lái)的絕對(duì)心血管獲益可能遠(yuǎn)超膽系疾病增加產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3 小結(jié)

GLP- 1RAs降糖效果顯著且低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，具有較好的心血管及腎臟保護(hù)作用，臨床應(yīng)用價(jià)值和應(yīng)用前景廣闊，但GLP- 1RAs與多種疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，需對(duì)其安全性進(jìn)行深入而全面的評(píng)估?；谧钚滤C萃分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)GLP- 1RAs的使用與膽囊或膽道疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，尤其在高劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用以及用于減重治療時(shí)，膽囊或膽道疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著，臨床醫(yī)生需給予更多關(guān)注；但GLP- 1RAs膽囊或膽道疾病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)不高，因此需與患者共同協(xié)商并通過(guò)個(gè)體化討論，系統(tǒng)評(píng)估GLP- 1RAs使用的臨床獲益及用藥風(fēng)險(xiǎn)，從而作出合理決策。未來(lái)，相關(guān)臨床試驗(yàn)亦應(yīng)詳細(xì)且系統(tǒng)地報(bào)告GLP- 1RAs使用相關(guān)膽囊或膽道不良事件，從而更好地評(píng)估其用藥安全與風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)：何麗云、張化冰負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、撰寫論文；張化冰、李玉秀負(fù)責(zé)論文構(gòu)思及終稿審核、修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突