從“子盜母氣”理論探討腸道菌群與冠心病的關聯

王雅琴,張 艷

冠心病(coronary heart disease,CHD)作為一種普遍的心血管疾病,在全世界范圍內都有較高的發(fā)病率。在我國,冠心病的患病率一直處于較高水平。據《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒2018》顯示,2017 年國內冠心病死亡率為237.36/10 萬[1],并且以老年人為主要發(fā)病群體,中青年群體發(fā)病率在逐步增高,冠心病已然成為不可忽視的重大健康問題,對冠心病防治迫在眉睫。盡管對于冠心病的危險因素如吸煙、高血糖、高血壓、脂代謝紊亂等進行控制[2],冠心病的發(fā)病率與病死率仍居高不下。因此,尋找冠心病新的治療靶點日益緊迫。對腸道菌群的研究發(fā)現,腸道菌群及其代謝產物可對宿主消化、內分泌、神經、運動等多系統(tǒng)產生廣泛影響[3],其對心血管的影響也不容忽視。腸道菌群可歸屬于中醫(yī)脾胃系統(tǒng),與心系統(tǒng)存在五行母子關系。本研究旨在從“子盜母氣”理論探討腸道菌群及其代謝產物對冠心病的作用及其機制,并將腸道菌群作為治療冠心病的一個新突破口,為冠心病的防治提供更多思路。

1 腸道菌群與中醫(yī)脾胃的關系

腸道菌群,即人體腸道內寄生物的微生物。人腸道內微生物的數量為每平方米100 億,在人體防御、消化、感染、免疫應答、內環(huán)境穩(wěn)態(tài)、抑制腫瘤細胞等多方面起重要作用,被喻為“超級生物體”。中醫(yī)并無腸道菌群這一概念,但腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)與中醫(yī)脾胃系統(tǒng)不謀而合?！秲冉洝吩?“脾胃者,倉廩之官,五味出焉”,食從口入,于胃中腐熟發(fā)酵,其中精微營養(yǎng)物質由脾過濾,輸布心肺,奉心化赤為血,濡養(yǎng)四肢百骸,此為“脾氣散精”“谷氣通于脾”。飲從口入,胃陽蒸騰,化成津液,由脾為中軸轉輸,化為“淚、汗、涎、涕、唾”,可見脾是人體能量的轉化器,為人體源源不斷地供應營養(yǎng)物質。與之對應,張成崗教授[4]在2013 年曾提出“菌心說”的概念?！梆囸I源于菌群”是菌心說的理論要旨。菌心說認為,人體饑餓基因由腸道菌群編碼并通過由腸道菌群構成的第二大腦釋放出攝食的信號,驅動人體從食物中獲得能量,與中醫(yī)所說的“脾為氣血生化之源”相互印證。

諾貝爾獎獲得者Lederberg[5]揭示了人體微生物(尤其腸道菌群)與人體是相互寄生的關系,即“人菌共生”的概念。動物實驗證明,無菌條件下,小鼠難以存活于外部環(huán)境。對腸道基因組研究發(fā)現,腸道菌群可以在人類嬰兒階段幫助大腸發(fā)育,開發(fā)智力,參與營養(yǎng)物質的消化吸收并維護免疫系統(tǒng)穩(wěn)定,可以說腸道菌群為人體“后天之本”。病理上,大量研究表明,脾虛與腸道微生態(tài)失衡關系密切。動物實驗顯示,脾虛的小鼠模型存在顯著的腸道菌群失衡,而腸道菌群生態(tài)紊亂的小鼠普遍存在脾虛的證候[6]。脾虛會出現納呆、四肢疲乏無力、便溏等癥狀。而基于腸道菌群比例改變所引起的炎性腸病(IBD)同樣也會出現上述腹瀉、四肢疲乏無力、厭食等癥狀。脾主肌肉,脾病則肌肉腠理不固,衛(wèi)氣不充,則對外邪防御能力下降。相同地,腸道菌群與機體免疫也密切相關。泄瀉病人腸道有害菌分泌的抗原會刺激腸道黏膜,使腸道局部免疫加速,使得血清中免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgD 的含量低于對照組[7]。

2 “母子相生”——腸道菌群穩(wěn)態(tài)對穩(wěn)定心臟功能至關重要

《素問》云:“心生血,血生脾”。五行上心屬火,脾為土,火生土,心脾二者為母子相生關系?！端貑枴び駲C真臟論》曾論述過疾病的傳變:“受病氣于其所生之臟”“氣舍于其所生”,五臟的病氣來源于“我生”的子行臟氣,心所受的病氣來源于脾;反過來,病氣常常會停留在“生我”的母臟,脾病日久累及心。在經絡上,太陰脾之脈,別絡于胃,上行過膈,注入心中,于小指末交于手少陰心經。脾之大絡,于腋下出,散布胸脅。由此可見,心與脾以氣血為載體,以經絡為通路,在諸多功能上相互協(xié)同,一言以蔽之,即為“母子相生”關系。

現代醫(yī)學研究發(fā)現,脾胃陰陽氣血的變化主要表現在腸道菌群生態(tài)的變化,因而,腸道菌群與心功能息息相關,即心、脾胃、腸道菌群三者之間密不可分,相互影響,形成“心-脾-腸軸”。比如,腸道菌群代謝物短鏈脂肪酸具有降壓效果[8];腸道菌群分泌物可以作用于腸道S 細胞,促進S 細胞分泌促胰液素,增加心排血量。腸壁細胞對物質的通透性會隨著腸道菌群的代謝物的改變而變化,影響包括心排血量、心臟前負荷、免疫蛋白等在內的與心血管息息相關的因素。國外研究者在研究心力衰竭小鼠腸道菌群的變化過程中提出“腸假說[9]”,即當心輸出量下降時會導致腸道低灌注,引發(fā)腸缺血水腫,腸道通透性、腸道菌群結構數量隨之改變,而繼發(fā)的腸道生態(tài)改變和血漿內毒素升高會引發(fā)全身慢性低度炎癥反應,處于激活狀態(tài)下的炎癥細胞會加快心力衰竭的進展。

3 “子盜母氣”—— “心-脾-腸軸”失調在冠心病的形成中起重要作用

3.1 脾虛生痰是動脈粥樣硬化形成的病理基礎 《證治匯補·痰證》云:“脾為生痰之源”;《諸病源候論·虛勞痰飲候》指出:“勞傷之人,脾胃虛弱,不能更消水漿,故為痰也”;《內經》言:“諸濕腫滿皆屬于脾”。現代人由于素體脾胃虛弱,又嗜食肥甘厚味,或久居潮濕之地,亦或思慮過度,傷及脾胃,導致脾的運化失司,影響正常水液代謝,水液聚集不散形成痰飲。痰飲留滯心脈,脈道不利,不通則痛,則發(fā)為胸痹心痛。中醫(yī)所說的痰則可對應為西醫(yī)上的血脂[10]?，F代醫(yī)學認為,冠心病是冠狀動脈壁斑塊累積日久導致管腔狹窄,完全或不完全的血流阻斷引起心肌供血不足所導致。而血脂代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素。其中,以高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)相關性最大。HDL 與LDL 在動脈粥樣硬化的形成過程中是互相拮抗的。HDL 分為多個亞型,HDL 小顆粒型在變?yōu)槌墒斓拇箢w粒型的過程中需要不斷地吸收膽固醇,實現膽固醇的逆向轉運,即HDL 為“好的脂蛋白”[11]。而LDL 會在血液中被氧自由基氧化,形成氧修飾的低密度脂蛋白(ox-LDL),其可使膽固醇蓄積于血管壁上,加快動脈粥樣硬化形成,即LDL 為“壞的脂蛋白”。

研究發(fā)現,腸道微生物可以影響脂類的消化吸收代謝,調節(jié)動脈粥樣硬化的形成。Fu 等[12]認為腸道菌群主要通過影響血脂成分中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的生成,從而影響心血管疾病的預后。Thomas 等[13]發(fā)現膽汁酸在部分腸道細菌的參與生成下進入血液循環(huán),通過G 蛋白偶聯受體(GPCRS)調節(jié)LDL 的代謝。傅穎等[14]發(fā)現腸道微生物可以調節(jié)與HDL 成熟相關的血清SRB-1 和LCAT 的表達。研究表明,腸道微生物可以影響與小而密低密度脂蛋白(sd-LDL)生成相關的三酰甘油(TG)和脂蛋白脂酶的表達,間接地調控動脈斑塊的形成[15]。

3.2 脾“升清降濁”功能失調加重動脈粥樣硬化危險因素 中醫(yī)上,“脾主升清,胃主降濁”。脾主升清指脾升發(fā)清陽之氣,即飲食水谷中的精微,在菌群生態(tài)系統(tǒng)中,泛指對人體有利的益生菌。胃主降濁指胃沉降晦濁之氣,即飲食水谷中的糟粕,在腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)中泛指對人體有害的微生物。西醫(yī)研究表明,腸道代謝的情況取決于腸道微生物的組成,每日攝入的營養(yǎng)物質、機體分泌排泄的有機成分,在不同腸道微生物的作用下轉化成不同的物質,對人體生理、病理產生不同的效應。脾胃升清降濁功能障礙會引起菌群生態(tài)平衡失調,這種失調可通過產生各種代謝產物直接或間接地引起心臟功能障礙[16]。

有關研究表明,與健康人相比,罹患冠心病病人腸道致病菌數量比例較多,益生菌數量較少。健康人群腸道內真桿菌屬(Eubacterium)和羅氏菌屬(Roseburia)豐富,而動脈粥樣硬化病人耶爾森氏菌屬(Yersinia)和柯林斯菌屬(Collinsella)大量增殖。Toya等[17]選取晚期冠心病病人組與健康人群組進行對比,分析比較兩組腸道微生物的組成,結果表明,冠心病病人的香農-威納指數和菌群豐富度指數Chaol 明顯下降。對動脈粥樣硬化病人從腸道菌群基因組層面的研究發(fā)現,其中的某些微生物含有編碼肽聚糖基因,肽聚糖是細菌細胞壁的糖肽化合物,作為抗原刺激人體免疫系統(tǒng),促使巨噬細胞釋放調節(jié)因子、炎性細胞釋放炎性因子,促進血管慢性炎癥化和動脈斑塊形成,從而促進冠心病的進展。部分有害菌在機體免疫功能低下時,可直接通過腸道進入血液循環(huán),引起血管平滑肌和心肌的慢性低度炎癥,使心功能下降。

王玉珍等[18]建立高脂飼喂小鼠模型與正常飼喂小鼠組進行對比,檢測兩組血清中三甲胺(TMA)、氧化三甲胺(TMAO)、總膽固醇(TC)、TG 的水平,并運用16s rDNA 高通量檢測兩組腸道菌群結構改變。結果顯示,高脂飼喂小鼠TMA、TMAO、TC、TG 水平明顯增高,并伴隨腸道菌群的結構和數量的明顯改變,表現為某些益生菌如乳酸桿菌的數量顯著減少及大腸桿菌、鏈球菌、梭狀芽孢桿菌等有害菌和條件致病菌數量升高,進一步揭示了腸道菌群失衡,可以顯著增加冠心病的危險因素,從而促進冠心病的發(fā)展。

4 “補土益火”——以腸道菌群為靶點防治冠心病

隨著各國科學家對腸道菌群與冠心病相關性研究的深入,越來越多的研究者致力于以腸道菌群為靶點防治冠心病。在中醫(yī)上則以補土益火為治,重在通過調整脾胃穩(wěn)定腸道生態(tài)來恢復心臟功能。

4.1 中藥 運用作用于腸道菌群靶點的藥物,比如大黃,入胃、大腸經,有瀉熱通便、解毒消癰的作用,藥理學上其含有的大黃素對腸道具有抑菌、清除氧自由基、消炎和保護胃腸道黏膜的功能。研究發(fā)現,給心肌梗死小鼠灌大黃水煎劑,小鼠心功能提高,心肌梗死面積減少,從而對調整腸道生態(tài)治療冠心病的方法得到證實[19]。

丹參活血消癰,清心涼血,除煩,用于心痛、不寐、瘡瘍腫毒等。藥理作用上對心血管方面研究較多。在研究丹參酮對心血管保護作用機制的過程中發(fā)現,調整腸道內環(huán)境是其改善心功能的途徑之一。丹參可以增加腸道物種豐富度,在增加雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌數量的同時減少腸球菌等有害菌的數量。對心血管術后病人其可減少血栓素生成,降低血黏度,修復腸黏膜受損細胞,阻礙有害物質吸收入血,從而降低心血管危險因素,保護心功能[20]。

很多中藥在人體的利用率較低,但可以通過在腸道內調節(jié)腸道菌群的生態(tài),間接來調控人體代謝而發(fā)揮作用,比如中藥白藜蘆中的白藜蘆醇可抑制TMA 合成酶;姜黃中的姜黃素可以恢復腸道屏障功能,減少脂多糖進入血液循環(huán);葫蘆巴堿可降低TMAO;茶多酚可促進雙歧桿菌的增生;薏苡仁多酚提取物可保護腸道黏膜屏障等。

4.2 方劑 用“健脾”“運脾”“補脾”的方劑。孫媛提出“治脾以安五臟”治療冠心病心絞痛,以“培土益氣,活血養(yǎng)心”為治則,比如用四君子湯加桃仁、赤芍,治療脾虛推動乏力導致血滯心中所引起之胸痹[21];用瓜蔞薤白半夏湯運脾化痰、寬中散結,治療脾運不健,濕聚成痰,阻遏心陽而成之胸痹[21]。李七一教授從脾胃論治冠心病八法中提出用人參湯溫中散寒、振奮心陽,治療脾陽虛衰、陰寒內盛所致之胸痹;而對于因久慮久思所致之胸痹,因其耗心傷脾,濕盛陽微,則用逍遙散加味[22]。國醫(yī)大師鄧鐵濤治療冠心病,重在運脾化痰,常用方劑為溫膽湯加人參,以除痰利氣,條達氣機[23]。

4.3 飲食 基于中醫(yī)藥醫(yī)藥同源的理念,改變飲食結構是防治冠心病的有效措施之一。粗糧中含有的β-葡聚糖及植物甾醇可增加32 種益生菌的活性,尤其促進如乳桿菌和雙歧桿菌的生長,促進腸道蠕動并延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展[24]。低脂飲食可以改變腸道菌群結構,增加腸道有益菌,如擬桿菌,減少腸道有害菌,從而改善肥胖和代謝紊亂的癥狀[25]。

4.4 糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT) 糞菌移植作為一項新興的治療手段被越來越多的人所熟知。糞菌移植是將健康人糞便中的功能菌群,移植到病人胃腸道內,重建新的腸道菌群,實現腸道及腸道外疾病的治療。中醫(yī)早在公元4 世紀就開始用“金汁”(古人曾將屎比作黃金)治療嚴重腹瀉和高燒不退。東晉醫(yī)學家葛洪在其《肘后備急方》中就有雞矢白、稀牛糞、雄鼠屎等以排泄物組方治療疾病的記載[26]。中藥還有諸如夜明砂(蝙蝠屎)、人中白(人糞)、白丁香(麻雀糞)、左盤龍(鴿子屎)、龍涎香(鯨魚屎)、五靈脂(老鼠屎)、望月砂(兔子屎)等干燥糞便藥材?，F代的糞菌移植技術目前在復發(fā)性難辨梭菌感染、炎性腸病、腸易激綜合征[27]、便秘[28]、代謝綜合征[29]等疾病的治療上療效肯定。其他疾病如帕金森病、類風濕性關節(jié)炎、自閉癥、病毒性肝炎等腸外疾病也有個別報道。腸道菌群在冠心病的治療上多局限于動物實驗,且受限于糞菌移植方法學的水平,其安全性和穩(wěn)定性也在研究中[30]。但目前對腸道菌群的研究讓人們意識到腸道菌群的研究潛能巨大,相信隨著科學技術以及國家糞菌數據標本庫的成立,糞菌移植有望成為治療冠心病的一個新的手段。

5 總結與展望

冠心病作為世界性醫(yī)學問題讓無數科學家為之傾注心血。近些年來,西方醫(yī)學掀起了腸道菌群的研究熱潮。隨著對腸道菌群這個人體“最大的內分泌器官”研究的深入,其與冠心病的關系慢慢被揭開。西醫(yī)占據主流的海外國家逐漸認識到腸道菌群失調與冠心病的發(fā)生有重大關系。而中醫(yī)早在幾千年前就已經認識到腸道菌群的治病潛能,從最原始的菌群移植“金汁”,到五行藏象理論,再到理法方藥,中醫(yī)學在華夏大地上熠熠生輝。中醫(yī)治病強調“整體觀念”“治病求本”。針對冠心病,不單單要從“心”論治,更要基于五行生克制化,天人合一的整體觀念進行辨證論治?；谛钠⒛缸酉嗌碚?以腸道菌群為靶點調節(jié)腸道生態(tài)為冠心病的治療提供了新的思路,具有廣闊的前景。雖然目前已經取得可喜的進展,但對于中藥調節(jié)菌群生態(tài)的分子機制研究尚少,動物實驗也缺乏有效的證據,對于運用腸道菌群來治療冠心病仍處于探索狀態(tài)。但是相信隨著分子微生物學和基因組學等高新技術的發(fā)展,腸道菌群有望成為治療冠心病的新突破點。