超高危ASCVD 的血脂管理現(xiàn)狀及降脂藥物研究進(jìn)展

郭曉敏,劉達(dá)瑾

盡管在預(yù)防和治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(ASCVD)的技術(shù)方面已經(jīng)取得巨大進(jìn)展,ASCVD 仍然是世界各地區(qū)病人過早死亡和慢性殘疾的主要原因[1]。急性冠脈綜合征(ACS)是冠心病最嚴(yán)重的臨床分型,ACS 后1 年內(nèi)再發(fā)缺血性事件的風(fēng)險為9.2%[2]。因此,如何對ACS 病人進(jìn)行更有針對性的危險分層及治療,改善ACS 病人預(yù)后,成了專家關(guān)注的焦點。2018 年美國心臟病學(xué)會(ACC)首次提出“超高?！备拍?我國冠狀動脈粥樣硬化專委會發(fā)布的《超高危ASCVD 病人血脂管理中國專家共識2020》將“超高危ASCVD 病人”定義為:發(fā)生過≥2 次嚴(yán)重的ASCVD 事件或發(fā)生過1 次嚴(yán)重的ASCVD 事件合并≥2個高風(fēng)險因素的病人[3]。本研究將綜述超高危ASCVD 的血脂管理現(xiàn)狀及可能使病人獲益的新型治療方法。

1 超高危ASCVD 的血脂管理現(xiàn)狀調(diào)查及目前建議準(zhǔn)則

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的升高已被證明是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展、ACS 病人再發(fā)缺血事件的關(guān)鍵原因之一,降低LDL-C 水平可以預(yù)防動脈粥樣硬化形成事件[1]。DYSIS Ⅱ研究[4]顯示ACS 病人入院時LDL-C 達(dá)標(biāo)率為19.0%,隨訪4 個月時,LDL-C 達(dá)標(biāo)率僅37.0%。目前對于LDL-C 底線值證據(jù)尚不充分,可認(rèn)為LDL-C 降低2～3 mmol/L 將降低40%～50%的心血管事件風(fēng)險[4]。2020 年相關(guān)專家共識對符合中國超高危ASCVD 定義的病人,LDL-C 水平的干預(yù)靶標(biāo)降低至1.4 mmol/L 以下且較基線降幅超過50%;對于2 年內(nèi)發(fā)生≥2 次MACE 的病人,可以考慮LDL-C 降低至1.0 mmol/L 以下,且較基線降幅超過50%[3]。

2 降脂藥物應(yīng)用現(xiàn)狀及新型降脂藥物研究進(jìn)展

2.1 他汀類 他汀類藥物是目前應(yīng)用最廣泛的降脂藥物,其作為膽固醇合成的關(guān)鍵酶3-羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶(3-HMG CoA-R)的競爭性抑制劑,干擾肝臟膽固醇合成的限速步驟,從而增強(qiáng)低密度脂蛋白(LDL)從循環(huán)中的清除[5]。Vallejo-vaz 等[6]進(jìn)行的WOSCOPS 研究表明,使用中等強(qiáng)度普伐他汀降低LDL-C,在短期(5 年)或長期(10 年)隨訪中,被觀察者全因死亡率均顯著降低。盡管他汀類藥物治療使病人心血管獲益,在標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物的治療后,仍有部分病人血脂不達(dá)標(biāo)。Cannon 等[7]將27 548 例ASCVD 病人納入一項Meta 分析,結(jié)論表明使用大劑量他汀強(qiáng)化降脂治療可使ASCVD 病人非致命性心血管事件風(fēng)險降低1/3 以上。他汀類藥物最常見的副作用為肝功能損害、肌酶升高(發(fā)生于0.5%～3.0%的病人中)、血糖升高,但他汀類藥物心血管獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其不良反應(yīng)。他汀類藥物的強(qiáng)化應(yīng)用將進(jìn)一步使超高危ASCVD 病人獲益。

2.2 膽固醇吸收抑制劑依折麥布 依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑,其通過抑制小腸絨毛上皮細(xì)胞的NPC1L 蛋白活性而抑制食物中膽固醇和膽汁酸膽固醇的吸收,達(dá)到降低血液中膽固醇的效果[8-9]。Cannon 等[10]研究表明依折麥布可抑制食物中54%的膽固醇吸收。Gagne 等[11]將接受他汀治療6 周后的769 例高膽固醇血癥病人隨機(jī)分為加用依折麥布10 mg 組與安慰劑組,觀察8 周后,依折麥布組與安慰劑組的LDL-C 水平較基線值分別降低25.1%、3.7%。2015 年IMPROVE-IT 研究的發(fā)表奠定了依折麥布降脂的基礎(chǔ),Cannon 等[12]納入18 144 例在近10 d 內(nèi)因ACS 住院的病人,結(jié)果表明,在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用依折麥布可使LDL-C 降低約24%,聯(lián)合使用他汀和依折麥布比他汀類單藥治療發(fā)生主要心血管事件的概率降低,主要復(fù)合終點(心血管死亡、重大冠狀動脈事件或非致命性腦卒中)發(fā)生率降低2.0%[11-13]。2015年中國專家共識推薦經(jīng)常規(guī)劑量他汀藥物治療后仍不達(dá)標(biāo)或他汀不耐受的冠心病病人可加用依折麥布治療。

2.3 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑及其口服制劑 PCSK9 是血液循環(huán)中一種低豐度蛋白,分子量為75 kDa,由肝細(xì)胞產(chǎn)生并釋放入血。自2003年首次發(fā)現(xiàn)肝臟PCSK9 以來,Abifadel 等將PCSK9中的基因增益(GOF)與常染色體顯性遺傳病家族性高膽固醇血癥(FH)聯(lián)系起來[14-17],Hopkins 等[18]發(fā)現(xiàn)PCSK9 中的功能喪失(LOF)突變與終身低膽固醇水平相關(guān),PCSK9 與低密度脂蛋白受體(LDLR)結(jié)合并誘導(dǎo)至靶向溶酶體進(jìn)行溶解,使肝細(xì)胞表面的LDLR密度降低,降低肝細(xì)胞清除循環(huán)中LDL 的能力,從而使血漿膽固醇保持高水平[19]。這一機(jī)制的提出,使其迅速轉(zhuǎn)變?yōu)橛行Ы档?LDL 的靶點,2015 年Alirocumab、Evolocumab 相繼由美國食品藥品管理局(FDA)獲批上市,繼而在 FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES 中被證實PCSK9 抑制劑有降低LDL-C的作用[20],FOURIER 研究調(diào)查了27 564 例冠心病病人,隨訪中位數(shù)年限為2.2 年,Evolocumab 治療與LDL-C 從基線3.5 mmol/L 降低到1.2 mmol/L 的中位數(shù)60%相關(guān),使主要心血管事件終點(心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定心絞痛住院或冠狀動脈血運(yùn)重建)的相對風(fēng)險降低15%[21]。在ODYSSEY OUTCOMES 研究中選取18 924 例近3～12 個月內(nèi)有急性心血管事件的病人[22],結(jié)果顯示,使用Alirocumab 治療與主要終點事件減少相關(guān),可明顯降低ASCVD 的風(fēng)險[18,23]。由于其高昂的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)難以廣泛推廣于臨床,目前僅將其用于他汀類、依折麥布難以控制的高膽固醇血癥、已確診的ASCVD 高危病人和/或LDL-C 值分別超過1.8 mmol/L 或2.6 mmol/L 的嚴(yán)重高膽固醇血癥病人[24]。Thomas 團(tuán)隊在最新發(fā)表研究成果中改進(jìn)新一代口服三環(huán)肽PCSK9 抑制劑,顯示出足夠的口服生物利用度,在大鼠和食蟹猴中使用后,可以維持治療水平,有潛力作為新型口服降脂劑[25]。默克公司在三環(huán)肽PCSK9 抑制劑口服制劑的研究已經(jīng)進(jìn)入第二臨床階段[26]。Gennemark 等[27]研究發(fā)現(xiàn)PCSK9 反義寡核苷酸,在犬的生物試驗中,反復(fù)口服給藥的生物利用度是7%,支持口服給藥治療血脂異?；衔锏拈_發(fā)。新型口服制劑的開發(fā)將使PCSK9 抑制劑更方便地應(yīng)用于臨床病人,使超高危ASCVD 病人獲益。

2.4 煙酸及其衍生物 煙酸是一種微量元素,可通過刺激信號通路增強(qiáng)ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)的表達(dá)而加強(qiáng)膽固醇從巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)運(yùn),改善心肌梗死后的長期存活率。膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)是指肝外組織中多余的膽固醇流到肝臟,在膽汁和糞便中排泄的過程[28]。研究表明,非酯化的膽固醇堆積可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化,促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成[29]。膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)與心血管事件的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[30]。目前發(fā)現(xiàn)有以下膽固醇流出途徑:由ABCA1 或清道夫受體BI 型(SR-BI)介導(dǎo)外流與前體高密度脂蛋白(HDL)結(jié)合形成成熟的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),由ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1(ABCG1)介導(dǎo)與低載脂蛋白結(jié)合[31-32]。煙酸通過刺激ABCA1 的表達(dá),使成熟HDL-C升高,LDL-C 及三酰甘油(TG)降低。由于使用煙酸的過敏反應(yīng)及血管擴(kuò)張反應(yīng)較突出,且不能單獨(dú)應(yīng)用,目前應(yīng)用較少[33]。

阿昔莫司是一種煙酸衍生物,能夠抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸,使肝臟合成TG 受阻,抑制極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和LDL-C 合成,提高HDL 水平,用于治療高脂血癥[33-34]。阿昔莫司的不良反應(yīng)表現(xiàn)為擴(kuò)張小血管,偶見面部潮紅、皮膚瘙癢、皮疹等,較煙酸不良反應(yīng)少,臨床上應(yīng)用較多,其安全性高[35]。陳志強(qiáng)等[36-37]研究將阿昔莫司應(yīng)用于ACS 病人,均顯示替格瑞洛聯(lián)合阿昔莫司可顯著改善血脂水平,辛伐他汀聯(lián)合阿昔莫司可使LDL-C 達(dá)標(biāo)。

2.5 N-3 脂肪酸-魚油 Daviglus 等[38]對1 822 例青年男性進(jìn)行30 年追蹤與隨訪,證明經(jīng)常食用魚類與心血管事件之間存在負(fù)相關(guān)。魚油中ω-3 脂肪酸具有抗炎作用[39]。Reduce-IT 研究評估了8 179 例已確診心血管疾病或有糖尿病和其他危險因素的病人使用魚油進(jìn)行治療的效果,平均隨訪時間為4.9 年,心血管事件、腦卒中等主要終點顯著改善[40]。

2.6 Inclisiran 目前上市的針對PCSK9 的單克隆抗體只拮抗血漿PCSK9,而小干擾核糖核酸(siRNA)干擾其細(xì)胞內(nèi)的合成,例如PCSK9 的mRNA 轉(zhuǎn)錄到蛋白質(zhì)的翻譯[19]。Inclisiran 是一種siRNA 寡核苷酸,可抑制PCSK9 信使RNA 轉(zhuǎn)化為生物活性蛋白,從而抑制PCSK9 與LDLR 的結(jié)合以達(dá)到降低LDL 的目標(biāo)[19]。Inclisiran 在已進(jìn)行的兩個階段臨床試驗中展示出的優(yōu)勢有:①作用時間較PCSK9 mAb 久;②僅使肝細(xì)胞內(nèi)PCSK9 降低,對肝外PCSK9 無明顯影響;③其降低LDL-C 作用與PCSK9 抑制劑相似,對其他脂質(zhì)影響和脂蛋白(a)[Lp(a)]作用相似,2 周可使LDL-C 降低53%[19,25]。

2.7 苯哌酸 苯哌酸是一種新的分子,其抑制膽固醇生物合成的機(jī)制與他汀類藥物相同。苯哌酸是ATP檸檬酸裂解酶的競爭性抑制劑,ATP 檸檬酸裂解酶是膽固醇生物合成途徑中的一個重要酶,負(fù)責(zé)從檸檬酸循環(huán)產(chǎn)生羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA),抑制ATP檸檬酸裂解酶可阻止肝細(xì)胞中膽固醇的從頭合成,使肝細(xì)胞LDL-C 受體表達(dá)增加[42]。這些受體的上調(diào)導(dǎo)致LDL-C 清除率增加。研究顯示其作為前藥口服給藥,在肝臟轉(zhuǎn)化為活性藥物,但在骨骼肌中缺乏激活,肌肉骨骼相關(guān)不良事件的發(fā)生率較低,為他汀類藥物不耐受病人提供了一種替代藥物治療。Ⅱ期和Ⅲ期隨機(jī)對照試驗已經(jīng)證明了其有效性,并有足夠的安全性數(shù)據(jù)。諸多第3 階段試驗已經(jīng)證明,與安慰劑相比,苯哌酸180 mg 每天1 次在降低LDL-C 方面的效果顯著[41]。有Ⅲ期臨床試驗顯示,在治療12 周后,LDL-C較基線降低了約24%,并且在整個治療過程中總體耐受性良好,常見的不良反應(yīng)包括痛風(fēng)、尿路感染、鼻咽炎和高尿酸血癥。與他汀類藥物相比,發(fā)展為糖尿病概率減低,且有利于ASCVD 合并糖尿病病人血糖的控制[43]。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在2020 年2 月批準(zhǔn)該藥物用于治療家族遺傳學(xué)高膽固醇血癥以及他汀類藥物不耐受病人[44-46]。Jadhav 等[47]在苯哌酸和他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的劑量反應(yīng)模型的預(yù)測:將苯哌酸與常用他汀類藥物的最低劑量聯(lián)合使用,可以達(dá)到與他汀類藥物4 倍劑量相似的LDL-C 降低程度。這一研究成果可使需要額外降脂治療的病人免受較高劑量的他汀類藥物治療引起的不良事件。苯哌酸的臨床應(yīng)用為超高危ASCVD 病人LDL-C 的達(dá)標(biāo)提供了新選擇。

3 小結(jié)與展望

“超高危ASCVD 病人”概念的提出,使臨床一線醫(yī)生對冠心病病人有了更為準(zhǔn)確的危險分層認(rèn)識,并給予針對性的降脂方案,了解超高危ASCVD 的血脂治療及最新治療方向?qū)Ω纳圃撊巳侯A(yù)后至關(guān)重要。目前多種新型降脂藥物正處于研究中,期待研究成果向臨床轉(zhuǎn)化,從而改善超高危ASCVD 病人的預(yù)后。