促甲狀腺激素與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

牛孟瑤,朱國斌

甲狀腺功能對(duì)心血管系統(tǒng)有重要影響。顯性甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)與心血管疾病之間的關(guān)系是明確的[1]。亞臨床甲狀腺功能障礙定義為無癥狀病人血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平低于(亞甲狀腺功能亢進(jìn))或高于(亞甲狀腺功能減退)參考區(qū)間,而游離甲狀腺素(FT4)水平正常,其與冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加相關(guān)[2],可見TSH 與心血管疾病密切相關(guān)?，F(xiàn)有證據(jù)表明,血清TSH 高水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),包括內(nèi)皮功能障礙、收縮壓和舒張壓升高、動(dòng)脈硬化、血脂水平較差、動(dòng)脈粥樣硬化及心肌梗死等[3-5],而血清TSH 低水平與心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[6]。最近關(guān)于TSH 在動(dòng)脈粥樣硬化、血脂代謝中的作用機(jī)制及對(duì)ST 段抬高型心肌梗死預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的研究較多,現(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 TSH 與高血壓

TSH 是甲狀腺功能變化最敏感的指標(biāo)。有研究報(bào)道,TSH 水平能正確地反映動(dòng)態(tài)血壓的狀態(tài),與臨床動(dòng)脈壓和心率變異性無相關(guān)性[7],TSH 濃度升高可通過血管內(nèi)皮功能改變和腎血管阻力增加等多種途徑導(dǎo)致血壓升高,與心臟自主神經(jīng)功能的改變無關(guān)[7]。在一項(xiàng)為期9 年的縱向研究中,Abdi 等[8]發(fā)現(xiàn)TSH 濃度與臨床血壓升高呈正相關(guān)。然而,Gu 等[9]在研究甲狀腺功能正常的成年人與血壓升高的關(guān)系中,發(fā)現(xiàn)TSH 水平與血壓升高沒有顯著關(guān)系。而血清TSH 水平在甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退等甲狀腺功能障礙病人中更為敏感[10]。因此,TSH 可能是評(píng)估甲狀腺功能與血壓相關(guān)性的較不敏感的指標(biāo),仍需要進(jìn)一步的研究來確定。

2 TSH 與動(dòng)脈粥樣硬化

TSH 是一種由垂體合成和分泌的糖蛋白激素,因其在下丘腦-垂體-甲狀腺軸上刺激甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素的經(jīng)典作用而聞名。已有研究表明,TSH可加劇血管炎癥及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[11]。巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中最為重要,而TSH 受體(TSHR)在這3 類細(xì)胞中均有表達(dá)[12]。TSH 不僅能通過調(diào)節(jié)甲狀腺功能間接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化,也可通過作用于這些細(xì)胞而直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。TSH 與肝細(xì)胞上的TSHR 結(jié)合,調(diào)節(jié)肝臟膽固醇的合成和轉(zhuǎn)化,從而導(dǎo)致高膽固醇血癥,引起內(nèi)皮功能受損進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[13]。有報(bào)道顯示,TSH可激活巨噬細(xì)胞中的核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)和腺苷酸活化蛋白激酶(MAPK)通路促進(jìn)炎癥作用直接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[11]。Milani 等[3]在研究TSH 對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和促炎細(xì)胞因子分泌的影響中也發(fā)現(xiàn),TSH 在內(nèi)皮細(xì)胞上具有特異性受體,可誘導(dǎo)血管生成和白細(xì)胞黏附分子的表達(dá),還可誘導(dǎo)抗炎因子(腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6)的下調(diào),導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加?？梢?TSH 是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 TSH 與脂質(zhì)代謝

已有研究發(fā)現(xiàn),TSHR 也可在肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等多種甲狀腺細(xì)胞外的細(xì)胞中表達(dá)影響血清脂質(zhì)代謝。當(dāng)TSH 水平增高時(shí),TSH 會(huì)與肝細(xì)胞受體結(jié)合并通過環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A(cAMP/PKA)調(diào)節(jié)活化蛋白激酶,改變其對(duì)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)信號(hào)通路的抑制作用,從而觸發(fā)甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP-1c)的活性,并誘導(dǎo)與脂肪生成相關(guān)的基因表達(dá),促進(jìn)肝臟三酰甘油積累[14];此外,TSH 升高通常與高膽固醇血癥并存,TSH 通過作用于肝細(xì)胞膜上的TSHR,刺激cAMP/PKA/環(huán)磷酸腺苷響應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)信號(hào)系統(tǒng),促進(jìn)3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A 還原酶(HMGCR)的上調(diào),導(dǎo)致高膽固醇血癥[15]。有研究表明,β-抑制性蛋白(ARRBs),尤其是ARRB1,通過蛋白激酶B(AKT)可通路參與TSH 調(diào)控的膽固醇代謝[16]。

在脂肪細(xì)胞,PPARγ 是參與脂肪形成的關(guān)鍵分子。TSH 通過作用于脂肪細(xì)胞上的TSHR,激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMPK)/PPARγ信號(hào)通路誘導(dǎo)甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶(GPAT3)表達(dá)上調(diào),增加三酰甘油積累[4]。血清TSH 水平可通過增加三酰甘油及高膽固醇血癥影響脂質(zhì)代謝,其本身可以調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)和膽固醇穩(wěn)態(tài)。

4 TSH 與心律失常

甲狀腺功能減退病人可表現(xiàn)出心電圖異常,如心房顫動(dòng)、QT 和QTc 間期延長(zhǎng)、QT 離散度增大,這種電重構(gòu)產(chǎn)生非心律失?；?促進(jìn)室性心律失常的發(fā)生,包括尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速等。此外,在亞甲狀腺功能減退癥病人有相似的心電圖改變[17],可見TSH 參與心室重構(gòu)和室性心律失常。在人心肌細(xì)胞,TSH 以依賴PKA 的方式降低KCND3 和KCND1、瞬時(shí)外向K+電流(Ito)和延遲整流K+電流(IKs)編碼蛋白的表達(dá),TSH 直接參與甲狀腺功能減退病人的心電重構(gòu)和心律失常易感性[18]。而TSH 水平降低與輕度甲狀腺功能亢進(jìn)和心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]。各種臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明,甲狀腺激素具有潛在致心律失常作用,并直接影響心肌細(xì)胞的電活動(dòng)。

5 TSH 與冠心病

5.1 TSH 在冠心病病人中改變 大量研究證據(jù)表明急性冠狀動(dòng)脈事件后總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)和/或游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)濃度下降,而反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)濃度升高。因此,在急性冠脈綜合征(ACS)病人中正常的甲狀腺穩(wěn)態(tài)似乎會(huì)發(fā)生改變。一項(xiàng)關(guān)于甲狀腺激素的研究發(fā)現(xiàn),所有ACS 病人在確診后的最初5 d 內(nèi),平均FT4、FT3、總甲狀腺素(T4)和TSH 保持不變,而三碘甲狀腺原氨酸(T3)最低值和rT3 最高值分別發(fā)生在第3 天和第4 天[19]。而近期對(duì)102 例ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)病人的分析顯示,梗死后第1 天的TSH 濃度略高于STEMI 后慢性期的TSH 濃度,即急性心肌梗死與TSH 濃度輕微增加有關(guān)[5]。

5.2 TSH 預(yù)測(cè)冠心病預(yù)后的價(jià)值 不同TSH 水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的研究數(shù)量有限,研究結(jié)果也不盡相同。一項(xiàng)較大的研究涉及連續(xù)接受原發(fā)性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的冠心病病人,發(fā)現(xiàn)TSH 在參考范圍的上半部分(1.67～＜4.00 mU/L)與PCI 術(shù)后3年的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),與住院心源性休克和PCI 周圍出血頻率增加相關(guān)[20]。甲狀腺功能正常的ACS 病人TSH 正常高水平是住院及出院后6 個(gè)月隨訪期間不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[21]。研究顯示,即使在甲狀腺功能正常的STEMI 病人中,TSH 濃度仍然是一個(gè)重要的預(yù)后指標(biāo),TSH 的邊緣性改變也能顯著影響血流動(dòng)力學(xué)和心血管結(jié)局[22]。有研究對(duì)505 例病人進(jìn)行了一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),入院時(shí)TSH＞4 mU/L 的ACS 病人預(yù)后更差,心源性休克和出血的發(fā)生率較高[23]。Zhu等[24]研究1 186 例STEMI 病人PCI 治療后TSH 與長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)只有TSH 升高超出正常范圍與較差的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān),而TSH 正常高值或TSH 降低不改變STEMI 病人的長(zhǎng)期預(yù)后。目前研究可見TSH 水平可預(yù)測(cè)ACS 的預(yù)后,尚不清楚TSH 是否與更差的預(yù)后直接相關(guān),或是否構(gòu)成疾病嚴(yán)重性的標(biāo)志物,且對(duì)STEMI 及非ST 段抬高型心肌梗死(NSTEMI)的長(zhǎng)期及短期預(yù)后是否相同,故仍需大量研究。

5.3 TSH 與左室重構(gòu) 不良的左心室重構(gòu)是急性心肌梗死幸存者心力衰竭和臨床結(jié)局的主要決定因素之一[25]。由于左室重構(gòu)的關(guān)鍵預(yù)后作用,早期發(fā)現(xiàn)左室重構(gòu)高危病人具有重要的臨床意義。大量研究旨在確定梗死后左室重構(gòu)發(fā)展的早期預(yù)測(cè)因素,特別是血液的生物標(biāo)志物已經(jīng)被深入研究[26]。其中,超敏肌鈣蛋白T(hs-cTnT)已被認(rèn)為是左室重構(gòu)的可靠早期預(yù)測(cè)因子[25]。有研究顯示,血清TSH 是一種新的獨(dú)立的預(yù)測(cè)左室重構(gòu)生物標(biāo)志物[5]。血清TSH 濃度可作為一種額外的成本效益和簡(jiǎn)單的標(biāo)志物,改善STEMI 術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)分層。

6 治 療

用左旋甲狀腺素治療明顯的甲狀腺功能減退癥可改善該病引起的大部分心血管功能障礙,包括血脂譜、舒張功能障礙、心肌病、高血壓、心率及其運(yùn)動(dòng)時(shí)的變異性。左旋甲狀腺素也有效地防止這些病人動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[27]。治療與否必須根據(jù)個(gè)人情況而定,年齡、吸煙、體重和種族等因素都應(yīng)該考慮[28-29]。歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)(ETA)的指導(dǎo)方針支持對(duì)更嚴(yán)重的形式進(jìn)行治療,對(duì)于病情較輕的病人,如果反復(fù)檢測(cè)TSH 在5～10 mU/L,且癥狀與甲狀腺功能減退相一致,則可考慮使用左旋甲狀腺素治療[30]。最近的研究表明,溫和的左旋甲狀腺素治療很少影響認(rèn)知、體重或生活質(zhì)量;只有在明顯的甲狀腺功能減退時(shí)才考慮長(zhǎng)期服用左旋甲狀腺素;TSH＞10 mU/L 的亞臨床甲狀腺功能減退需要治療;在輕度亞臨床甲狀腺功能減退癥中,建議采取觀望策略;合并有心血管風(fēng)險(xiǎn)的病人可以從左旋甲狀腺素治療中獲益;當(dāng)臨床沒有改善或診斷不確定但需要隨訪時(shí),提倡以溫和的方式停用左旋甲狀腺素;甲狀腺功能檢查正常的病人持續(xù)出現(xiàn)疲勞和/或體重增加的癥狀,不需要其他甲狀腺藥物治療[31]。

7 小 結(jié)

現(xiàn)有研究表明,血清TSH 可影響動(dòng)脈粥樣硬化、脂質(zhì)代謝、心律失常等,同時(shí)可預(yù)測(cè)ACS 病人的預(yù)后,特別是STEMI 病人的預(yù)后。在ACS 病人血漿中TSH的常規(guī)測(cè)定可能揭示一個(gè)無癥狀的預(yù)后標(biāo)志物,盡管促甲狀腺激素改變的確切時(shí)間尚不明確,尚不清楚TSH 的改變是在STEMI 前已存在還是在STEMI 后發(fā)生,大多數(shù)研究都沒有給出TSH 的改變與STEMI 是否有因果關(guān)系,或者僅僅只是對(duì)疾病壓力的非特異性反應(yīng),除此之外,還存在促甲狀腺激素變更的時(shí)間和使用的不同定義的問題。因此,仍需要更多的前瞻性研究更好地解釋。